The plk1 Gene Regulatory Network Modeling Identifies Three Circuits for plk1-mediated Genomic Instability Leading to Neoplastic Transformation

En la última década, se ha reconocido cada vez más la inestabilidad genómica como un factor fundamental en la iniciación y progresión del cáncer, debido principalmente a su asociación con genes y mecanismos celulares específicos que ofrecen potencial terapéutico. Sin embargo, sigue siendo difícil encontrar un marco molecular integral que capture los procesos interconectados que subyacen a este fenómeno. En este estudio, nos centramos en la quinasa tipo polo 1 (PLK1), un regulador clave del ciclo celular que se sobreexpresa con frecuencia en diversos tumores humanos, para reconstruir una red reguladora que consolide el conocimiento biológico preexistente relacionado exclusivamente con las vías implicadas en el mantenimiento de la estabilidad genómica y el cáncer. El modelo resultante integra nueve procesos biológicos, 1030 reacciones y 716 especies moleculares para formar una red respaldada por la literatura en la que PLK1 sirve como nodo regulador central. Sin embargo, en lugar de representar un sistema aislado centrado en PLK1, esta red refleja una arquitectura más amplia y compleja de mecanismos de inestabilidad genómica interrelacionados. Como era de esperar, las simulaciones reprodujeron comportamientos conocidos asociados con la desregulación de PLK1, lo que refuerza el papel bien establecido de la quinasa en la desestabilización genómica. Cabe destacar que este modelo también permite la exploración de dinámicas adicionales, menos caracterizadas, incluyendo la posible participación de genes como kif2c, incenp y otros reguladores de la segregación cromosómica y la reparación del ADN, que parecen contribuir a eventos de inestabilidad posteriores a PLK1. Si bien estos hallazgos se basan en simulaciones mecanicistas y requieren mayor validación experimental, los análisis de expresión génica y supervivencia en distintos tipos de tumores respaldan su relevancia clínica al vincularlos con un pronóstico desfavorable en cánceres específicos. En general, el modelo proporciona una base sistémica y adaptable para el estudio de la inestabilidad genómica relacionada con PLK1, lo que permite tanto el refuerzo de mecanismos conocidos como el descubrimiento de genes y circuitos candidatos que podrían impulsar la tumorogénesis a través de la integridad genómica comprometida en distintos contextos de cáncer.