Sox3 en la diferenciación sexual: Propuesta de una nueva vía

Los trastornos del desarrollo sexual (DSD: Disorders of Sex Development) involucran todas las condiciones clínicas atípicas relacionadas con la asignación del sexo. El diagnóstico y tratamiento adecuado de los pacientes con este fenotipo son cruciales para el desarrollo sicosocial del individuo. Según la Organización mundial de la salud, aproximadamente el 1% de la población mundial nace con trastornos de diferenciación sexual. En Colombia, los estudios de vigilancia epidemiológica de ECLAMC realizados en diferentes hospitales de Bogotá entre los años 2001 y 2008 registraron un 0,03% de recién nacidos con sexo indeterminado. El mismo estudio reportó que de 1.650 (3,12%) nacimientos con algún tipo de malformación congénita, 19 (1,15%) fueron de sexo indeterminado. Estos datos muestran una incidencia baja del trastorno; sin embargo, es importante resaltar que no existen en la literatura reportes estadísticos que muestren datos referentes a la frecuencia de individuos afectados en Colombia; lo que hace necesario adelantar estudios relacionados con este tema. Uno de los factores determinantes del fenotipo DSD es el componente genético, representado por la presencia de anomalías cromosómicas, en particular de los cromosomas sexuales, o por alteración de genes involucrados con el desarrollo embrionario de los órganos sexuales. La diferenciación sexual exitosa depende de un fino control genético en donde participan no solo genes ubicados en los cromosomas sexuales, sino también en los autosomas. Estos genes son los encargados de la diferenciación tisular de los diferentes órganos y de la adecuada producción y funcionamiento de las enzimas de la esteroidogénesis. Cualquier alteración en uno de estos actores redundará en una inadecuada formación de los órganos genitales internos y/o externos que conduce a la expresión de un fenotipo de trastorno del desarrollo sexual en el individuo afectado. A pesar de que se conocen los genes involucrados en la activación de las vías de diferenciación testicular u ovárica; en algunos casos esta información no es suficiente para explicar el fenotipo particular de un paciente. Diferentes reportes han demostrado que mutaciones inactivantes (20%) de los genes involucrados en las vías de diferenciación sexual pueden ser responsables del fenotipo alterado. Sin embargo, se conoce muy poco de los mecanismos regulatorios relacionados con los genes de la familia SOX. La idea de éste proyecto surge a partir de los resultados de un trabajo previo ejecutado por nuestro grupo de investigación. En este trabajo, al analizar alteraciones cromosómicas , evaluar la presencia del gen SRY y análisis por MLPA y expresión de RNA mensajero de los genes NR5A1, SRY, SOX9, WNT4 y DAX1 en pacientes con trastornos del desarrollo sexual los resultados obtenidos no fueron suficientes para aclarar el fenotipo en algunos casos. Por lo anterior y ante los nuevos conocimientos relacionados con el área de la diferenciación sexual, en el presente trabajo se plantea evaluar la participación del gen SOX3 en el fenotipo clínico manifestado por algunos sujetos de investigación de los cuales aún no se ha logrado establecer un diagnóstico claro. La diferenciación de la gónada bipotencial en testículo es iniciada por el gen SRY a través de la regulación positiva especifica en el gen SOX9. Los estudios de homología de secuencia han demostrado que SRY probablemente evolucionó a partir de SOX3, que en humanos se encuentra en Xq27.1. Los casos inexplicables de reversión del sexo masculino XX SRY-negativo en humanos pueden surgir de mutaciones de pérdida de función en miembros de la vía pro ovárica (como componentes de señalización Wnt canónicos) o mutaciones de ganancia de función en genes que imitan la actividad SRY, de los cuales los miembros de la familia de genes SOX son buenos candidatos. Esta investigación permitirá establecer la participación del gen SOX3 en la diferenciación sexual, ampliar el conocimiento relacionado con este factor de transcripción (el cual en la actualidad es escaso). De igual manera permitirá incrementar el conocimiento de esta condición clínica en nuestra población, lo cual pretendemos incida en la mejora del diagnóstico y tratamiento. De ésta manera se podrá contribuir en el mejoramiento de la calidad de vida del paciente y la de su familia. Adicionalmente, estos resultados nos permitirán optimizar el asesoramiento genético, profundizar en la caracterización genética y epigenética de la enfermedad y por ende en la relación fenotipo-genotipo.