Sistemas metabólicos asociados al efecto neuroprotector de la tibolona en un modelo neuronal a escala genómica expuesto a lipotoxicidad: una aproximación desde las Ómicas.

La obesidad es una acumulación excesiva de grasa en el tejido adiposo en forma de ácidos grasos libres (AG) (Jung and Choi 2014). Además, es un problema de salud pública que afecta gran parte de la población mundial y nacional. Según la OMS para el 2014, más de 1,9 millones de adultos, mayores de 18 años, tenían sobrepeso. En Colombia el panorama es desalentador, puesto que en el 2013, la obesidad causó 1.906 muertes femeninas y 2.085 muertes masculinas (Minsalud 2013). La obesidad se considera un si¿ndrome de etiologi¿a multifactorial que impone un riesgo alto para la salud (Jung and Choi 2014). El exceso de AG genera una condición metabólica conocida como lipotoxicidad; la cual, desencadena respuestas celulares y moleculares patológicas que pueden producir desregulación de la homeostasis y disminución de la viabilidad celular (Unger 1995, Lelliott and Vidal-Puig 2004). En consecuencia, se pueden expresar diferentes moléculas que generan fenómenos inflamatorios en el cerebro y otros tejidos (Chen, Zhang et al. 2016). En la última década, se ha estudiado la asociación entre las enfermedades neurodegenerativas (EN) y la obesidad; donde, la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados con esta, pueden llevar a fenómenos de neurodegeneración. En ese sentido, un gran número de estudios han demostrado que sujetos que sufren de obesidad muestran un mayor riesgo de desarrollar diferentes EN. Estas enfermedades representan un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por una disfunción progresiva de neuronas y que, debido a su carácter letal, típicamente imponen un lastre socio-económico alto en los, sistemas de salud (Olesen et al., 2012, W. H. O., 2011). Las neuronas, además de ser la unidad estructural del cerebro, son las células integradoras y procesadoras de la información. Por lo cual, desempeñan un papel esencial en la homeostasis y en la regulación de la integridad cerebral. Así, un cambio patológico en la dinámica de estas células podría repercutir en la aparición de diversas enfermedades neurodegenerativas. Por tal motivo, neuroesteroides como la tibolona se vislumbran como agentes terapéuticos que, mediante la modulación neuronal, podría prevenir, retrasar la aparición, alargar la supervivencia y mejorar la calidad de vida de los pacientes con EN. Investigaciones recientes han demostrado el efecto neuroprotector y neuromodulador de los estrógenos sobre diferentes poblaciones de neuronas involucradas en EN (Qiu et al., 2018, Neri-Gómez et al., 2018). Sin embargo, los mecanismos de acción y efectos metabólicos de la tibolona sobre las neuronas siguen siendo poco entendidos, debido a la poca comprensión de la base bioquímica y metabólica de su accionar. La metabolómica es una aproximación que permite el análisis bioquímico desde una perspectiva integral de la fisiología celular (Fiehn 2002, Johnson, Ivanisevic et al. 2016). Esta técnica permite identificar perfiles metabólicos celulares en distintos contextos biológicos como aquellos asociados a EN, insultos metabólicos específicos y exposición a sustancias terapéuticas protectoras, lo cual puede brindar información valiosa para la comprensión del comportamiento metabólico de las neuronas en distintos contextos. Sin embargo, el estudio reduccionista del metaboloma no proporciona una comprensión profunda de la fisiología celular, porque el comportamiento de los sistemas biológicos está orquestado por las interacciones complejas construidas entre sus componentes. Así, es necesario un enfoque integrado para estudiar dichos sistemas biológicos (Kitano 2002). En los últimos años se han generado desarrollos innovadores en tecnologías computacionales y analíticas que han permitido integrar datos post-genómicos de gran escala a modelos sistémicos computacionales, enfoque conocido como biología de sistemas (Zhang & Hua, 2015). Así, la integración de estas tecnologías permite obtener beneficios bidireccionales, donde: 1) la biología de sistemas proporciona lo que es, sin duda, el mejor contexto para la interpretación de los datos metabolómicos, prediciendo diferentes estados fisiopatológicos de un sistema, a través del análisis del modelado de la estructura de la red y 2) los datos metabólicos proporcionan un marco validatorio que permite refinar y evaluar las predicciones obtenidas a partir de las reconstrucciones metabólicas a escala genómica. El presente proyecto tiene como problema central la necesidad de aportar evidencia experimental y computacional que permita predecir los mecanismos, las enzimas, rutas metabólicas involucradas, efectos metabólicos directos o indirectos de la tibolona y su papel en los procesos de protección y modulación de la fisiología en las neuronas. Ello posibilitará la identificación de mecanismos metabólicos implicados en respuestas fisiológicas y patológicas de EN, la búsqueda activa de blancos terapéuticos y la identificación de biomarcadores en distintos escenarios (e.g. EN) biológicos neuronales.