Semillero Instituto de Errores Innatos del Metabolismo 2018

Los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) son desórdenes genéticos producidos por el defecto en la producción de una proteína involucrada en el metabolismo de carbohidratos, aminoácidos, lípidos y proteínas. Estos defectos llevan al bloqueo en un punto específico en la ruta metabólica originando la acumulación y/o depleción de metabolitos o generación de metabolitos tóxicos importantes para la homeostasis celular [1]. Aunque cada enfermedad o grupo de enfermedades posee un esquema diagnóstico específico, en términos generales existen cuatro formas principales para realizar la aproximación diagnóstica: i) identificación del metabolito alterado, ii) caracterización del tipo de metabolito acumulado o no metabolizado, iii) cuantificación de la actividad enzimática, o iv) identificación de la mutación causante de la enfermedad. Para la mayoría de los EIM el diagnóstico no puede ser realizado con una única prueba, por lo que se requiere el uso de varios métodos diagnósticos combinados con la experiencia del médico y el personal del laboratorio clínico [1]. Al igual que los métodos diagnósticos, un amplio espectro de aproximaciones terapéuticas puede ser empleado para el tratamiento de pacientes con EIM. Entre las principales terapias disponibles o en desarrollo podemos encontrar: i) manejo nutricional de la vía metabólica comprometida mediante: restricción dietaría en el consumo del metabolito afectado o de uno de sus precursores, ó mediante el estímulo de vías de degradación o producción del metabolito afectado, ii) estimulación de rutas metabólicas alternas que permitan la excreción de los metabolitos tóxicos, iii) la suplementación con cofactores enzimáticos, iv) aumento de actividades enzimáticas residuales mediante el uso de chaperonas farmacéuticas, y v) la corrección del defecto enzimático mediante terapia de reemplazo enzimático, terapia génica o terapia celular [1].Desde su creación, el Instituto de Errores Innatos del Metabolismo (IEIM) de la Pontificia Universidad Javeriana ha sido la institución líder en el país en el diagnóstico e investigación de los EIM, enfocando su trabajo en las siguientes líneas de investigación: i) Diagnóstico y seguimiento de Errores Innatos del Metabolismo, ii) Expresión de proteínas recombinantes como modelos de Terapia de Reemplazo Enzimático, iii) Construcción de vectores para Terapia Génica, y iv) Producción de anticuerpos policlonales IgG e IgY para la detección de proteínas de interés biotecnológicoEn el área de diagnóstico el IEIM ha concentrado sus esfuerzos en el diagnóstico de aminoacidopatias, acidemias orgánicas, enfermedades de depósito lisosomal, glucogenosis y enfermedades peroxisomales [2-5]. De igual forma el IEIM, de la mano con el Hospital Universitario San Ignacio, presta sus servicios a todo el país para el diagnóstico de este tipo de patologías, para lo cual cuenta con un portafolio de servicios que incluye pruebas colorimétricas de aproximación diagnóstica para aminoácidos, carbohidratos y glicosaminoglicanos; determinaciones enzimáticas confirmatorias para más de 10 enfermedades lisosomales y determinación de ácidos orgánicos de cadena corta y media por cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas como prueba confirmatoria de acidemias orgánicas, siendo el único instituto en Colombia que realiza esta prueba [6][10-18][86][109]. En el área de investigación, el IEIM ha sido pionero en el uso de la tecnología de ADN recombinante mediante la implementación de modelos biológicos capaces de producir proteínas recombinantes de interés farmacéutico a menor costo. Como modelos biológicos, hemos empleado la bacteria Escherichia coli y la levadura metilotrófica Pichia pastoris para la producción de las enzimas lisosomales humanas [7-16]. Estos resultados muestran la posibilidad de producir en el país enzimas recombinantes con aplicaciones terapéuticas, así como el desarrollo de sistemas de expresión que pueden ser utilizados en la agroindustria y las industrias química y alimentaria. Con el fin de desarrollar un sistema de detección y cuantificación para las proteínas recombinantes producidas en el IEIM, se realizó la producción de anticuerpos policlonales tipo IgG e IgY en conejos y gallinas, respectivamente para la detección de diferentes enzimas [17][18], así como la implementación de un sistema de detección ELISA tipo sándwich [19]. Posteriormente, en convenio con la Universidad de Norte de Barranquilla, se trabajó en la producción de anticuerpos policlonales IgY anti-alérgenos del grupo I de ácaros intradomiciliarios, con el fin de desarrollar un método que permitiera la detección e identificación de alérgenos productores de enfermedades alérgicas como rinitis y asma crónico [20, 21]. En la línea de construcción de vectores para terapia génica, el IEIM ha enfocado sus esfuerzos en el desarrollo de una estrategia de terapia génica para el tratamiento de la mucopolisacaridosis IVA (Enfermedad de Morquio A). Para este objetivo se seleccionaron vectores derivados de virus adenoasociados (AAV) para la enfermedad de Morquio A [22, 23], reportando los primeros ensayos preclínicas para esta enfermedad [24]. Adicionalmente, se logró la construcción de un vector AAV portando una señal de direccionamiento a hueso en la cápside del vector, el cual permitió un aumento de vector en hueso hasta 300 veces más elevadas que las observadas con el vector sin modificar [25, 26].Los estudiantes de pregrado y posgrado han jugado un papel muy importante en la construcción y consolidación de las diferentes líneas de investigación del Instituto. En el caso de los estudiantes de pregrado, estos ingresan al Semillero de Investigación del Instituto en semestres intermedios de sus programas y comienzan a involucrarse en las diferentes actividades académicas y de investigación desarrolladas en el IEIM, lo cual les permite adquirir las herramientas para posteriormente desarrollar su trabajo de grado. Hasta el momento se han realizado un total de 50 trabajos de grado de pregrado. Se destaca también el hecho de que cuatro de los estudiantes del semillero han participado como finalistas en el Concurso Nacional Otto de Greiff, recibiendo la mención al tercer lugar en el área de Ciencias Naturales en el año 2015 y el segundo lugar en el área de Ciencias de la Salud en el año 2017, de igual manera varios de los trabajos de grado realizados por los estudiantes de semillero han sido merecedores de la distinción como trabajos de grado con mención meritoria. Durante estos años el semillero ha contado con estudiantes de Microbiología Industrial, Biología, Bacteriología y Nutrición. Adicionalmente, la gran mayoría de los estudiantes que han participado en el semillero del IEIM han continuado con su formación como investigadores, mediante su vinculación como jóvenes investigadores o la realización de estudios de maestría o doctorado. De esta manera, el semillero del IEIM ofrece una valiosa oportunidad a los estudiantes para aproximarse al proceso investigativo y fomentar en ellos la curiosidad científica específicamente en el área de los errores innatos del metabolismo.}