Reconstrucción metabolómica computacional de los efectos neuroprotectores de la tibolona en un modelo astrocítico humano de lipotoxicidad con ácido palmítico

Las enfermedades neurodegenerativas (EN) representan un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por la disfunción progresiva en neuronas y astrocitos, debido a múltiples causas tanto ambientales como biológicas. A nivel biológico se ha sugerido que trastornos como la obesidad y el sobrepeso, desencadenan respuestas celulares y moleculares patológicas que pueden incrementar la producción de citoquinas proinflamatorias en diversos tejidos incluyendo el cerebro. (Chen, Zhang et al. 2016). Hallazgos recientes sugieren que los astrocitos juegan un papel crítico en la función y protección del sistema nervioso central (SNC). Por esta razón, la pérdida de la función astrocítica normal puede ser un contribuyente primario en la neurodegeneración. Por otro lado, varios estudios han demostrado la asociación entre los niveles de estrógenos y el correcto funcionamiento de los astrocitos. En ese sentido, el uso de neuroesteroides como la tibolona podrían tener un importante efecto terapéutico que podría mejorar la calidad de vida de los pacientes con EN al reducer los efectos celulares y moleculares asociados a las mismas. Sin embargo, los mecanismos de acción y efectos metabólicos de esta sustancia a nivel del sistema nervioso siguen siendo ampliamente desconocidos, debido a la poca comprensión de la base bioquímica de su accionar. En este aspecto, la metabolómica es una aproximación que permite el análisis bioquímico desde una perspectiva integral de la fisiología celular. Esta técnica permite determinar perfiles metabólicos celulares en distintos contextos biológicos tanto en estados fisiólogicos normales como durante el desarrollo de patologías, ayudando así a la comprensión del comportamiento metabólico de los astrocitos. Sin embargo, el estudio separado del metaboloma no proporciona una comprensión profunda, porque el comportamiento de los sistemas biológicos está determinado por interacciones complejas construidas entre sus componentes; por lo tanto, es necesario un enfoque integrado para estudiar dichos sistemas biológicos. En los últimos años se han desarrollado nuevas tecnologías computacionales y analíticas que han permitido integrar datos post-genómicos de gran escala a modelos sistémicos computacionales enmarcados en el campo de la biología de sistemas. Esta ciencia integra enfoques experimentales ¿ómicos¿ (transcriptómicos, metabolómicos, proteómicos, etc ), con metodologías computacionales (Bases de datos, modelos matemáticos, reconstrucciones metabólicas, etc) con el fin de explicar y predecir comportamientos celulares complejos en los sistemas biológicos. Así pues, la biología de sistemas facilita la representación, descripción y simulación de modelos complejos como el cancer, enfermedades infecciosas o enfermedades neurodegenerativas, visualizándolas como redes moleculares de dinámicas alteradas. Por estos motivos, los enfoques sistémicos emergentes en biología son importantes en el campo de la medicina ya que facilitan la comprensión y modelamiento de diferentes patologías, permitiendo un acercamiento al desarrollo de la medicina personalizada y preventiva del futuro. El presente proyecto busca por lo tanto, aportar evidencia computacional que permita predecir los mecanismos y rutas metabólicas involucradas en los efectos protectores de la tibolona y su papel en los procesos de protección en astrocitos frente a insultos metabólicos como la lipotoxicidad por palmitato. A diferencia de otras reconstrucciones computacionales, en el presente proyecto, se utilizarán datos metabolómicos obtenidos previamente en una línea celular astrocitaria (NHA) con distintos tipos de tratamientos (Condiciones basales, insulto con ácido pálmitico, tratamiento con tibolona). Estos datos ya fueron integrados en un modelo metabólico astrocitario de escala genómica (GEM) desarrollado por el laboratorio de investigación. El desarrollo de este proyecto permitirá la formación de un investigador posdoctoral, contribuyendo así al fortalecimiento de la comunidad científica y a la promoción de la investigación e innovación en Colombia. Igualmente, consideramos que este proyecto de investigación es de gran relevancia en el contexto de las políticas de salud pública en Colombia, ya que nuestro modelo metabolómico permitirá ampliar la comprensión de las respuestas astrocitarias durante las desregulaciones metabólicas presentes en enfermedades neurodegenerativas con la posibilidad de mejorar los métodos diagnósticos actuales y contribuir en el diseño de nuevas alternativas farmacológicas desde una perspectiva sistémica. La Política nacional de salud mental (2018), señala en el componente 2, la importancia de la prevención de los problemas y trastornos mentales y en el componente 4 la importancia en los procesos de identificación de personas con trastornos mentales en sus entornos, su canalización a servicios de salud y el posterior seguimiento con la familia y la comunidad (https://www.minsalud.gov.co/Paginas/Gobierno-presenta-Politica-Nacional-de-Salud-Mental.aspx). Nuestro proyecto será un importante aporte en estos dos componentes ya que desde una perspectiva sistémica se podrán desarrollar nuevos blancos moléculares y metabólicos, para la detección temprana en enfermedades neurodegenerativas. Adicionalmente, este modelo astrocitario podrá ser integrado posteriormente junto a otros modelos neuronales (Los cuales en la actualidad están siendo desarrollados por nuestro grupo de investigación) con el fin de desarrollar una red robusta del sistema nervioso central y sus patologías. Por último pensamos que esta propuesta de investigación es de considerable importancia para la Pontificia Universidad Javeriana, ya que contribuirá al desarrollo en las ciencias básicas biomédicas, mediante un enfoque innovador basado en metodologías in silico de alto nivel.}