Predicción de biomarcadores en mucopolisacaridosis empleando un modelo de reconstrucción metabólica humana.

Las mucopolisacaridosis (MPS) son unas enfermedades de depósito lisosomal, caracterizadas por la deficiencia, parcial o total de la función catalítica de una de las varias enzimas lisosomales encargadas de la degradación de los glucosaminoglicanos (GAGs), llevando la acumulación intralisosomal de estos compuestos. Hasta el momento se han descrito 11 subtipos, todos de transmisión recesiva autosómica, exceptuando la MPS II que presenta una herencia encuentra ligada al cromosoma X (Coutinho et al, 2012; Braunlin et al, 2011). Para los diferentes subtipos se ha logrado caracterizar las bases genéticas y bioquímicas, así como el desarrollo de algunas alternativas terapéuticas y diagnosticas (Valayannopoulos, et al 2011; Muenzer 2011). El diagnóstico de las MPS está basado en la identificación y cuantificación de los GAGs, así como en la determinación de la actividad enzimática. El inicio oportuno de la terapia de reemplazo enzimático depende en gran parte del diagnóstico temprano de la patología. Sin embargo, el procesamiento y análisis de los resultados de laboratorio pueden llegar a ser de difícil interpretación y varían según cada individuo. Adicionalmente, una vez iniciada la terapia, se debe contar con herramientas que permitan realizar un adecuado seguimiento de su efectividad. Aparte de los GAGs, se han descrito unos pocos biomarcadores para algunos tipos de MPS, que se obtuvieron del estudio de procesos metabólicos secundarios (inflamación, daño mitocondrial, alteración en el tráfico de lípidos, etc.) a la acumulación lisosomal (Clarke et al 2012; Lagford-Smith et al 2011; Church et al 2007; Walkley 2009; Vitner et al 2010; Lawrence et al 2012). Es por esto que buscar nuevos biomarcadores para cada tipo de biomarcadores resultaría muy útil para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. Recientemente se han abordado nuevos enfoques interdisciplinares en los que se realizan estudios sistémicos, donde se analizan las interacciones de los elementos, internos y externos, que influyen en la respuesta de un individuo u organismo con el sistema. Este enfoque holístico permite comprender de forma integral el funcionamiento de los sistemas (procesos) biológicos y profundizar en el entendimiento de sus propiedades. Este campo denominado biología de sistemas ha permitido predecir exitosamente blancos terapéuticos (Ma¿yan 2011), reacciones adversas a fármacos (Campillos et al 2008), descubrimiento de rutas metabólicas y de señalización (Feist et al 2009), estudio de redes con rutas o genes silenciados (Hayashi et al 2013), establecimiento de asociaciones entre redes evolutivas (Davidson et al 2006), y modelamiento de redes metabólicas, de señalización o de interacción (Duarte et al 2007; Thiele et al 2013; Chelliah et al 2013). En cuanto a la búsqueda de nuevos biomarcadores, empleando aproximaciones como análisis y reconstrucción de redes metabólicas, se han generado modelos de diferentes errores innatos en el metabolismo permitiendo obtener potenciales biomarcadores para estas enfermedades (Shlomi et al 2009). A pesar que las redes metabólicas se han empleado en una amplia variedad de campos, en el caso particular de MPS no existen reportes que hagan uso de aproximaciones como ¿Biología de sistemas y/o Biología de redes¿ para comprender el efecto del silenciamiento de las reacciones de degradación de GAGs sobre el funcionamiento celular o para la identificación de nuevos biomarcadores.