Detalles del proyecto
Descripción
Algunos estudios sugieren que moléculas de tipo flavonoide protegen a las neuronas contra lesiones inducidas por neurotoxinas, suprimen la neuroinflamación y promueven la memoria, el aprendizaje y la función cognitiva (Rendeiro et al., 2013; Spencer, 2009; Spencer et al., 2012; Williams & Spencer, 2012). Esta diversidad de efectos puede deberse, en parte, a la capacidad de los flavonoides para regular a diferentes niveles, vías de señalización involucradas en la promoción de la supervivencia, la diferenciación neuronal y la sobreexpresión de algunas neurotrofinas como BDNF (Rendeiro et al., 2012). Estos podrían ser producto de la activación de proteínas quinasas como la fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K)/Akt y la vía de señalización de las proteínas quinasa activadas por mitógeno (MAPK). Flavonoides como la (-)- epicatenina, catequina, quercetina y nobelitina han mostrado activar las vías de señalización MAPK y de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) con impacto en la remodelación de las espinas y las dendritas, favoreciendo los mecanismos de neuro plasticidad (Rendeiro et al., 2012; Spencer, 2009). Sin embargo, es necesaria la identificación de otros mecanismos moleculares que de razón de los efetos observados tras la exposición a flavonoides, que pueden incluir eventos epigenéticos como los regulados por miRNAs. Los miRNAs son pequeños RNAs no codificantes (17–22 nt), reguladores postranscripcionales de la expresión de al menos el 60% de los genes que codifican proteínas en mamíferos de una amplia variedad de procesos biológicos fisiológicos y patológicos, que incluyen proliferación, apoptosis, senescencia, control del ciclo y hasta diferenciación celular (Bertoli, Cava et al. 2015). Estos derivan principalmente de RNAs largos de doble cadena (dsRNA) denominados pri-miRNAs, que son transcritos a partir de regiones intra e inter génicas por las RNA polimerasas II o III, y tras ser escindida en el núcleo por acción la endonucleasa tipo Drosha, genera una estructura de tipo asa de algunos cientos de pares de bases denominada pre-miRNA. El pre-miRNA es exportado y cortado por la endonucleasa Dicer, liberando un duplex miRNA-miRNA que es posteriormente cargado junto a miembros de la familia argonauta (AGO). Tras etapas posteriores, se selecciona una de las dos hebras del duplex y se conforma el complejo de silenciamiento inducido por miRNA (miRISC) (Ameres & Zamore, 2013), que desencadena una regulación postranscripcional, cuya finalidad es causar la desestabilización y represión de la traducción del mRNA diana o su degradación (Yao et al., 2016). En el sistema nervioso, los miRNAs participan en la regulación del desarrollo cerebral, la diferenciación neuronal y la regeneración de axones después de una lesión (Li et al., 2016; Miska et al., 2004; Radhakrishnan & Alwin Prem Anand, 2016; Sempere et al., 2004). Además de su papel en la plasticidad neuronal, la memoria y el aprendizaje (Bredy et al., 2011; Saab & Mansuy, 2014), la evidencia experimental sugiere su contribución en el desarrollo, diferenciación, función y patogenia de diversas enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer y Parkinson, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica y esquizofrenia (Karthikeyan et al., 2016; Koch et al., 2013; Lukiw, 2007; Luoni & Riva, 2016; Meydan et al., 2016). Tras la exposición a agentes neurotóxicos, se ha reportado la sobre expresión de los miR-141, miR-196b, miR- 302b, miR-367 y miR-372 en un cultivo neuronal/glial (Nerini-Molteni et al., 2015); la sub-expresión de los miRNAs miR-124a, miR-128 y miR-137 durante la diferenciación neuronal de células madre embrionarias murinas (Smirnova et al., 2014) y cambios en la expresión de 39 miRNAs, 5 de los cuales (miR-20a, -30b, -30d, -1234 y -1305) se relacionan con la vía de señalización de TGF-b 5 en neuronas derivadas de células madre pluripotentes (You et al., 2022). Adicionalmente se han reportado niveles alterados en la familia de miR-200 y el cluster miR-183/96/182, en la corteza prefrontal de ratones con tumores mamarios tratados con DOX, alteraciones asociadas con la disminución en los niveles de expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro BDNF (Kovalchuk et al., 2017). Trabajos previos en el laboratorio de Neurobioquímica de la Pontificia Universidad Javeriana han identificado extractos ricos en flavonoides que inducen neuroprotección y plasticidad estructural en modelos in vitro. Los extractos promisorios se están escalando a un modelo in vivo de carcinoma mamario para determinar la capacidad de estos extractos para regular los procesos de aprendizaje, cognición y memoria. Debido a que recientemente el grupo ha comenzado esta nueva línea de investigación respondiendo a un nuevo nivel de análisis que pretende evaluar el rol de los extractos en el contexto de un modelo in vitro de quimiocerebro a fin de simular las condiciones de daño neuronal inducido por el quimoterapéutico doxorrubicina. Es así como en el grupo de investigación se avanza en la determinación del perfil citotóxico e IC50 de extractos y fracciones de diversas especies vegetales colombianas como Passiflora edulis f. edulis sims, Tilandsia usneoides, y Lippia alba en neuronas de cultivo primario. Los resultados mostraron que el tratamiento por 24 horas con cada extracto induce cambios morfológicos en las neuronas, como aumento del número de intersecciones dendríticas en la región proximal al soma, reflejando un aumento de la complejidad dendrítica. A pesar de las similitudes observadas en el efecto de los extractos y fracciones sobre la complejidad dendrítica y su capacidad de modificar la morfología de las neuronas, el extracto de P. edulis f. edulis sims, presentó el mayor número de intersecciones dendríticas, junto con un aumento de la complejidad del árbol dendrítico a concentraciones de 0.01 y 0.03 μg/mL. Sin embargo, se desconocen los mecanismos moleculares asociados a la potencial neuro protección y la plasticidad neuronal, así como los efectos que estos extractos podrían generar en los perfiles de miRNAs y mRNA de las células expuestas. De esta manera se plantea la pregunta de investigación: ¿ Que efecto tienen los flavonoides en la expresión de genes y miRNAs en contexto de neuro protección o neuroplasticidad?. Se espera que esta propuesta permita la evaluación de esos perfiles mediante análisis bioinformáticos, facilitando la construcción de modelos en red de regulación entre miRNAs y sus potenciales mRNAs blanco. Los resultados obtenidos plantearían nuevos escenarios en la caracterización molecular de la neuro protección y la plasticidad neuronal inducida por flavonoides.
Estado | Activo |
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Fecha de inicio/Fecha fin | 19/02/24 → 18/08/25 |
Palabras clave
- Flavonoides
- Mirnas
- Neuroplasticidad
- Neuroproteccion
- Regulación génica
Estado del Proyecto
- En Ejecución
Financiación de proyectos
- Interna
- Pontificia Universidad Javeriana