Papel funcional de los miRNAs hsa-miR-516a-5p y hsa-miR-516b-5p a través de sus blancos transcripcionales en los procesos de progresión tumoral en el glioblastoma multiforme

Proyecto: Investigación

Detalles del proyecto

Descripción

A pesar de los grandes avances en la sensibilidad a fármacos y técnicas quirúrgicas, el cáncer sigue siendo la segunda causa de muerte, con aproximadamente 33.538 defunciones anuales, significando el 17,1% de la mortalidad del país (Sung et al., 2021). La agresividad de la enfermedad incluye su habilidad de hacer metástasis y su diseminación a tejidos cercanos, lo que permanece siendo la principal causa de muerte en el cáncer avanzado. Recientemente, se ha venido prestando cada vez más atención a la exploración de marcadores moleculares subyacentes, correlacionados con la recrudescencia y la invasión para el diagnóstico precoz. Esto adicionalmente, puede proporcionar posibles dianas terapéuticas para todos los tipos de cáncer (Guerrieri et al., 2020). El Glioblastoma Multiforme (GBM) es un tipo de cáncer que afecta las células gliales del sistema nervioso central. Según la Sociedad de Tumores Cerebrales (NBTS – por sus siglas en inglés), este es el tumor primario maligno más común que aparece en el tejido cerebral, con un 49.1% de los casos (About Glioblastoma, n.d.) y ha presentado un aumento en su incidencia en los últimos 10 años a nivel mundial, pasando de 0,73 a 4,49 casos por cada 100.000 habitantes, lo que representa, alrededor de 30.000 nuevos casos en el 2008 a más de 260.000 para el 2020 (Grech et al., 2020). Dada su localización y agresividad, tienen una alta morbilidad, con medias de supervivencia total de aproximadamente 1 a 20 meses (Delgado-López & Corrales-García, 2016; Touat et al., 2017; Witthayanuwat et al., 2018), ocasionando más de 198.000 muertes. Sin embargo, estos valores pueden estar subestimados, debido a que hay una alta variabilidad en la incidencia y mortalidad en el mundo, principalmente causada por la disponibilidad de métodos de diagnóstico o a la inexactitud cuando se asigna la causa de muerte subyacente. La agresividad del GBM es en parte explicada por la alta variabilidad genética y epigenética observada en sus células tumorales, lo que además de estimular su capacidad invasora, complica la eficiencia de las terapias actuales de manejo, como cirugía, quimio y radioterapia, entre otras (Broekman et al., 2018; Claes et al., 2007; Darmanis et al., 2017; Touat et al., 2017). Aunque ha sido objeto de intensa investigación, la comprensión actual de las vías de señalización molecular que impulsan la agresividad tumoral sigue siendo fragmentada e insuficiente (Grech et al., 2020; World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention – IARC, n.d.), haciendo necesario el planteamiento de estudios enfocados en la identificación de nuevos blancos y estrategias terapéuticas, que puedan mejorar el pronóstico de los pacientes con GBM. En este sentido, los micro ARNs (miRNAs) son biomarcadores moleculares que han emergido como una excelente opción para la generación de nuevas estrategias de combate contra diversas enfermedades, incluyendo el GBM. Estas moléculas son pequeños ARNs de 20 a 22 nucleótidos que actúan pleiotrópicamente en el control postranscripcional de genes activos a través de la interacción específica de secuencia en la porción 3'-UTR de sus ARNm blanco, regulando negativamente su expresión (Fonseca et al., 2021). Se ha demostrado la modulación de la expresión de genes involucrados en diversos procesos como la proliferación, apoptosis, la diferenciación, el metabolismo, la morfogénesis y el desarrollo neuronal (Saliminejad et al., 2019). Varios estudios han demostrado que numerosos miRNAs se expresan de manera aberrante en el cáncer, sugiriendo que pueden participar en el desarrollo de diferentes tipos de cáncer, como el GBM (Masoudi et al., 2018; Mollaei et al., 2019; H. da Zhang et al., 2017; Y. Zhang et al., 2012), donde pueden actuar como oncogenes (oncomiR) o perder su función de supresores de tumores, de acuerdo con los genes blanco de estos y sus efectos sobre vías críticas para el desarrollo del cáncer (Wang & Ho, 2023). Independientemente de su papel como oncogenes o supresores de tumores, la identificación de su rol diagnóstico o terapéutico podría mejorar el pronóstico de muchos pacientes. Recientemente, se demostró que la inyección sistémica de miRNAs sintéticos, que habían sido sugeridos que actúan como supresores tumorales, previno con éxito el crecimiento de metástasis en modelos animales (Conti et al., 2023; Doghish et al., 2023; Ji et al., 2023; Xin et al., 2017). Esta evidencia sugiere que las terapias basadas en miRNAs podrían usarse para tratar el cáncer en estados metastásicos o para prevenir la formación de metástasis en la etapa inicial de la enfermedad, y así mismo, darnos nuevas luces en el camino hacia nuevas terapias contra el cáncer. Uno de los desafíos para el establecimiento de terapias basadas en miRNAs para el tratamiento del cáncer, es la selección de moléculas diana apropiadas, que son la clave para una terapia eficiente. El hsa-miR-516a-5p y hsa-miR-516b-5p han sido reportados como supresores tumorales en diferentes modelos tumorales, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, vejiga, hepatocarcinoma, retinoblastoma, entre otros (Chen et al., 2021; Huang et al., 2020; Xiu et al., 2021; Xu et al., 2020; Ye et al., 2019) y recientemente, nuestro grupo de investigación lo caracterizó en el GBM (Fonseca et al., 2023), bajo el proyecto financiado por convocatoria interna ID 8542 (miRNAs del clúster C19MC regulan la proliferación, invasión y migración en líneas celulares de GBM). Estos miRNAs hacen parte del clúster de miRNAs C19MC (Chromosome 19 miRNA Cluster), el cual es el mayor clúster de miRNAa encontrado en humanos, cuya expresión está dirigida por impronta parental (Fonseca et al., 2021) y de expresión diferencial en tejido placentario, como fue demostrado anteriormente por diferentes autores (Jaszczuk et al., 2022; Noguer-Dance et al., 2010), controlando de forma crucial diversos procesos, como la diferenciación, proliferación y desarrollo (Mong et al., 2020). Algunos de estos miRNAs ya se han identificado como desregulados a la baja en ciertos tipos de cáncer, como fue abordado en un anterior artículo generado por nuestro grupo (Fonseca et al., 2021), en el que se caracterizaron algunos miembros en tumores de hígado y pulmón (Ghafouri-Fard et al., 2021; Ma et al., 2022). Sin embargo, no es aún claro sus blancos que le dan un papel supresor tumoral en el GBM. Algunos de los genes blanco de los miRNAs hsa-miR-516a-5p y hsa-miR-516b-5p, que han sido predichos a través de aproximaciones computacionales, fueron caracterizados en varios tipos de cáncer, en relación con procesos de promoción y progresión celular (Chen et al., 2021; Huang et al., 2020; Xu et al., 2020; Ye et al., 2019). Además, nuestro grupo de investigación, caracterizó el papel de estos miRNAs en el GBM, mostrando su rol funcional (Ver Fig 1 – Publicada en Cancer Genetics, 2022), pero no ha sido demostrado su mecanismo de acción, a través de los ARNm blanco que puedan dilucidar totalmente el rol de estos miRNAs en el glioblastoma. Fig 1. hsa-miR-516a-5p y hsa-miR-516b-5p disminuyen la migración e invasión en células T98G. (A) Fotografía de ensayo de migración de células transfectadas con hsa-miR-516a-5p, hsa-miR-516b-5p y Scramble (B) Fotografía de ensayo de invasión de células transfectadas con hsa-miR-516a-5p, hsa-miR-516b-5p y Scramble. Traducido del artículo publicado en Cancer Genetics 270–271 (2022) 1–10. The hsa-miR-516a-5p and hsa-miR-516b-5p microRNAs reduce the migration and invasion on T98G glioblastoma cell line. Á.Y.G. Fonseca, Y. González-Giraldo, J.G. Santos, A.F. Aristizabal-Pachon. Por lo tanto, con base en lo anterior y con en el fin de dar continuidad a las líneas de investigación apoyadas y financiadas por la PUJ, el presente proyecto se plantea responder el siguiente cuestionamiento, ¿Cuáles son los blancos transcripcionales de los hsa-miR-516a-5p y hsa-miR-516b-5p y su papel sobre la progresión tumoral en el glioblastoma?
EstadoActivo
Fecha de inicio/Fecha fin01/02/2431/07/25

Palabras clave

  • Bioquímica
  • Cáncer
  • Glioblastoma
  • Microarn
  • Placenta

Estado del Proyecto

  • En Ejecución

Financiación de proyectos

  • Interna
  • Pontificia Universidad Javeriana