Papel del gen FOXA1 en la respuesta al tratamiento con agentes quimioterapéuticos en cáncer de seno triple negativo.

El cáncer de seno (CS), es el tipo de cáncer con mayor incidencia y mortalidad en mujeres alrededor del mundo, representando el 24,5% de los casos nuevos de cáncer y el 15,7% de las muertes por cáncer para el año 2020 (Ferlay et al., 2021). Dentro de esta enfermedad, el subtipo triple negativo (TNBC por sus siglas en inglés), representa el 15% del total de casos de CS. Este subtipo, definido por la falta de expresión de receptores hormonales (receptor de estrógeno - RE y de progesterona - PgR) y del receptor del factor crecimiento epidérmico humano (HER2) (Dai et al., 2019), ha demostrado alta agresividad y el peor pronóstico frente a otros subtipos de CS (Bach et al., 2018; Bernardo y Keri, 2012; Dai et al., 2019). Actualmente, los marcadores clínico-patológicos, inmunohistoquímicos y moleculares usados en el pronóstico del TNBC son insuficientes para su manejo terapéutico. Por esto dichos casos son tratados con regímenes de quimioterapia, que no presentan resultados eficaces, lo cual se evidencia en la rápida recaída y baja supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, uno de los principales desafíos, es identificar nuevos objetivos y marcadores específicos que permitan no solo mejorar la predicción pronóstica de este subtipo, si no también dirigir y potencializar la terapia para aumentar las tasas de supervivencia de la enfermedad y disminuir la progresión y efectos secundarios de los regímenes terapéuticos actuales (Farabegoli et al., 2001). Un marcador emergente implicado en varios tipos de cáncer (seno, próstata, tiroides, pulmón y carcinoma esofágico de células escamosas), es el gen FOXA1, considerado como ¿Factor pionero¿, debido a que codifica una proteína necesaria para la unión de otros factores de transcripción al ADN (Bernardo y Keri, 2012; Nakshatri y Badve, 2007; Rangel et al., 2018). FOXA1 es indispensable para la expresión de ¿50% de genes relacionados con receptores hormonales (Bach et al., 2018; Glont et al., 2019; Rangel et al., 2018), de hecho, en CS su expression se asocia con caracteristicas de buen pronostico i.e tumores RE-positivos, grado y tamaño tumoral bajos (Hurtado, Holmes, Ross-Innes, Schmidt, y Carroll, 2011; Mehta et al., 2012). No obstante, menos del 1% de los eventos de unión a la cromatina de FOXA1 son regulados por hormonas, lo cual implica un aumento de la importancia de este gen en procesos de regulación celular, en ambientes hormono-independientes como es el caso de tumores TNBC (Glont et al., 2019). Aunque el papel de FOXA1 en TNBC no ha sido ampliamente estudiado, se ha reportado que que pacientes con TNBC, FOXA1-positivos (FOXA1+), presentan un peor pronóstico en términos de supervivencia (libre de enfermedad y total) en comparación a pacientes con TNBC, FOXA1-negativos (FOXA1-) (Guiu et al., 2018; Mangia et al., 2019). Sin embargo, estudios funcionales en líneas celulares representativas de los diferentes subtipos de CS, muestran resultados contradictorios con respecto a la expresión del gen FOXA1, al establecer que bajos niveles de expresión de FOXA1 se asocian con el desarrollo de tumores TNBC (Carroll et al., 2005). Esta dualidad supone un comportamiento de FOXA1 dependiente de la presencia/ausencia o incluso de variaciones en los niveles de expresión del RE.Por otro lado, en estudios en tumores de CS primarios de pacientes con diferentes resultados clínicos, se encontró que en aquellos resistentes al tratamiento (e.g. inhibidores de aromatasa y doxorrubicina) se observo una redistribución de los eventos de unión a la cromatina de FOXA1, lo cual se asocio con mal pronóstico (Early Breast Cancer Trialists¿ Collaborative Group, 2005; Fu et al., 2016; Ross-Innes et al., 2012). Lo anterior, ha permitido sugerir posibles relaciones entre la resistencia al tratamiento en CS, principalmente de tipo Luminal (RE+), con la expresión del gen FOXA1, asi como con su habilidad o plasticidad de unión a elementos reguladores de diferentes genes. No obstante, no es tan claro si esto tambien podría estar relacionado con resultados clínicos asociados a resistencia comúnmente vistos en pacientes con tumores de TNBC (Lupien et al., 2008; Ross-Innes et al., 2012). Dado que: (i) Existen pocos estudios en cuento a los efectos de FOXA1 en CS, (ii) que varios de estos estudios presentan resultados duales o contradictorios y (iii), que entender los mecanismos que conduce a la malignidad en TNBC son de vital importancia para el desarrollo de terapias basadas en marcadores que puedan regular actividades oncogénicas; surge la siguiente pregunta de investigación: ¿Los niveles de expresión del gen FOXA1 influencian el efecto de agentes quimioterapéuticos, comúnmente usados en TNBC? Establecer si la expresión diferencial de FOXA1 se asocia con los efectos del tratamiento quimioterapéutico, podría ser clave para la identificación de un marcador que pueda potencialmente complementar la estratificación pronóstica de la enfermedad y ayude a implementar estrategias dirigidas a disminuir los efectos secundarios de las terapias actualmente usadas en TNBC.