Papel de los microRNA-451, microRNA-720 y microRNA-1225 en la regulación de la proliferación, migración e invasión tumoral en el cáncer de mama

Proyecto: Investigación

Detalles del proyecto

Descripción

En Colombia, los cinco tipos de cáncer con mayor incidencia son mama, cuello de útero, estómago, pulmón, y colon, recto y ano, que representaron el 52,5% de las muertes causadas por esta enfermedad. En este sentido, entre 2007 y 2013, murieron en Colombia 16.192 personas a causa del cáncer de mama, siendo entonces, la primera causa de muerte por cáncer en mujeres colombianas (1). Estas son tendencias similares a las observadas a nivel mundial, donde el cáncer de mama ha seguido consolidándose, año tras año, como una de las neoplasias malignas con mayor incidencia. Para el año 2018 fueron reportados, a nivel mundial, 2.088.800 casos nuevos, lo que indica que el 24,2% de todos los casos de cáncer diagnosticados, están relacionados con el tejido mamario. A nivel de Suramérica, el panorama no es diferente; como consecuencia de esta neoplasia, se presentaron 626.700 muertes, correspondiente al 15%; consolidándose, a nivel femenino, como la primera causa de muerte por cáncer y el de mayor incidencia (2). A nivel local, el cáncer sigue siendo la segunda causa de muerte, con aproximadamente 33.538 defunciones anuales, explicando el 17,1% de las muertes presentadas en nuestro país (1), esto demuestra que a pesar de los grandes avances en la sensibilidad a fármacos y técnicas quirúrgicas, la ocurrencia de metástasis es todavía frecuente y permanece siendo la principal causa de muerte asociada al cáncer en etapa avanzada. Recientemente, se ha venido prestando cada vez más atención, a la exploración de marcadores moleculares subyacentes, correlacionados con la recrudescencia y la metástasis para el diagnóstico precoz, con el fin, no solo de avanzar en el conocimiento de la enfermedad, sino también en posibles dianas terapéuticas que puedan ser útiles para todos los tipos de cáncer (2). La aparición de metástasis abarca diferentes procesos, entre los que se involucran la migración y la invasión de las células transformadas. Estos procesos presentan, generalmente, la perdida de regulación de vías moleculares que controlan la adhesión celular, como la vía de señalización Wnt/β-Catenina (3,4). Una característica distintiva de muchos tipos de cáncer es la regulación aberrante de la vía de señalización Wnt/β-Catenina y el cáncer de mama no es una excepción (5). Esta vía de señalización, también se encuentra relacionada con procesos de proliferación, diferenciación y morfogénesis celular, siendo clave en el proceso carcinogénico, y es sabido que alteraciones en esta vía, como hiperactividad y/o activación constitutiva, están relacionadas con diferentes tipos de cáncer (5–7). Sin embargo, mutaciones en los componentes de esta vía de señalización, explican un pequeño porcentaje de casos, en los que se observan dichas desregulaciones; por tanto, no es muy claro el control detallado de esta vía de señalización en la progresión tumoral, ni los mecanismos que generan la pérdida de su control. Uno de estos mecanismos, puede ser la expresión aberrante de los componentes de esta vía o de los reguladores de la expresión de los mismos, tal y como lo hacen los miRNAs. Los miRNAs son pequeños ARNs no codificadores, entre 18 a 25 nucleótidos de longitud, que regulan negativamente la expresión génica, a través de unión directa con la región 3’ UTR de su ARN mensajero (mRNA) blanco, resultando en una represión transcripcional o degradación de mRNA blanco (8). Los miRNAs han mostrado estar involucrados en la regulación post transcripcional de al menos 30% de todos los genes que codifican proteínas que aseguran la función adecuada de muchas rutas de señalización y procesos biológicos como la proliferación, la migración o la diferenciación celular (9). El mecanismo de represión y regulación de la transcripción génica, está definida por secuencias homólogas cortas llamadas secuencia “seed”, que está localizada en el extremo 5’ de la secuencia del miRNA maduro. Basado en la homología de estás secuencias los miRNAs pueden formar familias que frecuentemente forman grupos en clúster, localizados en regiones cromosómicas específicas y funcionalmente relacionados, que regulan blancos relacionados para asegurar la conservación de las funciones biológicas (10). En este sentido, estudios previos han demostrado que muchos miRNAs se expresan o mutan de manera aberrante en el cáncer, afectando procesos cruciales en el desarrollo y la progresión de tumores, incluyendo la inducción de procesos anti-apoptóticos, desarrollo de resistencia a fármacos, invasión y metástasis (11).Varios miRNAs han sido recientemente implicado en la regulación de cruciales procesos en la tumorigénesis como diferenciación, proliferación, invasión y sobrevida, interfiriendo en el control de la mayoría de las vías de señalización celular. Es así que, estas pequeñas secuencias de ARN pueden presentar un rol similar a los oncogenes o supresores tumorales para regular el crecimiento tumoral, diferenciación, adhesión, apoptosis, migración e invasión (12). Estudios recientes han caracterizado el rol de algunos miRNAs en diferentes tipos de cáncer e independientemente de su papel como oncogenes o supresores de tumores, la identificación de su rol diagnóstico o terapéutico podría mejorar el pronóstico de muchos pacientes (13). Recientemente, se demostró que la inyección sistémica de miRNAs sintéticos, que habían sido sugeridos como supresores tumorales, previno con éxito el crecimiento de metástasis en modelos animales (14). Esta evidencia sugiere que las terapias basadas en miRNAs podrían usarse para tratar el cáncer en estados metastásicos o para prevenir la formación de metástasis en la etapa inicial de la enfermedad, y así́ mismo, darnos nuevas luces en el camino hacia nuevas terapias que nos permitan combatir esta patología. Uno de los desafíos para el establecimiento de terapias basadas en miRNAs para el tratamiento del cáncer, es la selección de moléculas diana apropiadas, las cuales son claves para una terapia eficiente.Entre los miRNAs identificados en humanos, los miR-451, miR-720 y miR1225 aparentemente presentan un papel crucial en reproducción, desarrollo y diferenciación, reflejado en su restringida expresión al tejido placentario, como fue ya demostrado (15), indicando su importancia en la fina regulación de procesos biológicos esenciales para el adecuado desarrollo de la placenta, sin encontrarse expresados en células tumorales (16–18). Cabe notar que este tejido placentario, tiene la habilidad de proliferar e invadir el miometrio, usando mecanismos moleculares controlados por diversos genes, que también están involucrados en las mismas etapas iniciales de migración e invasión del proceso metastásico en las células tumorales, pero que son finamente regulados en la placenta (19,20), como fue demostrado por Lan y cols. (21), quienes identificaron que miRNAs de expresión exclusiva placentaria atenúan la migración de trofoblastos, regulando el fenotipo invasivo. En esta misma línea, diferentes análisis bioinformáticos mostraron que algunos de estos miRNAs regulan negativamente algunos genes estrechamente asociados con la promoción de la proliferación celular e invasión, así́ como genes involucrados en señales de supervivencia celular a través de las vías PI3K/ATK, TNFs/NF-κB y TRAIL (22,23). Por otra parte, se ha identificado que los miR-451, miR-720 y miR-1225 tienen como genes blanco varios componentes de la vía de señalización Wnt/β-Catenina (15,17,18).La relevancia de usar los mecanismos moleculares que controlan procesos biológicos en la placenta, como posibles blancos de estudio en modelos cancerosos está basado en las similitudes observadas entre las células germinales, trofoblastos de placenta y células cancerosas, tal como lo propuso John Beard en su “teoría trofoblástica del cáncer”, la cual ha sido además revisada posteriormente por otros autores (24). La cual supone que las células tumorales muestran características similares a los trofoblastos, como la migración celular, la invasión de la matriz extracelular, las tasas de proliferación más altas y la inducción de angiogénesis. Estos procesos biológicos están estrechamente controlados en los trofoblastos, pero su regulación esta desequilibrada en las células tumorales, dando lugar al cáncer (25). Como es mencionado por Fu y cols. (26), en la placenta, un posible mecanismo de control de estos procesos puede estar coordinado por miRNAs que se expresan exclusivamente en este tejido. Estos hallazgos resaltan la hipótesis de que miRNAs de expresión exclusiva en el tejido placentario, son esenciales para el adecuado desarrollo de la misma, y su falta de expresión en los demás tejidos, incluyendo el tumoral, puede suponer que estos miRNAs actúan como importantes reguladores de la proliferación y la invasión, convirtiéndolos en supresores tumorales, no obstante, hasta el momento, la función biológica y los perfiles de expresión de los miR-451, miR-720 y miR1225 en células cancerosas no han sido sistemáticamente examinados, ni se conoce en una manera amplia, especialmente en uno de los tipos de tumor con mayor tasa de incidencia y mortalidad como lo es el cáncer de seno.En consecuencia, los miR-451, miR-720 y miR1225, se convierten en importantes candidatos a ser estudiados dentro del marco del desarrollo y la progresión tumoral, pues el conocimiento con el que se cuenta actualmente, sobre su influencia en el cáncer de mama es aún insuficiente. Tomando en consideración todo lo anterior, en este proyecto se plantea identificar la función biológica de los miR-451, miR-720 y miR1225 en la progresión del cáncer de mama.
EstadoFinalizado
Fecha de inicio/Fecha fin14/01/2014/01/22

Palabras clave

  • Cáncer
  • Cancer de mama
  • Ensayos funcionales
  • Microarn
  • Placenta

Estado del Proyecto

  • Terminado

Financiación de proyectos

  • Interna
  • Pontificia Universidad Javeriana