Nuevas perspectivas en la exploración del mecanismo de interacción de estatinas con canales de calcio dependientes de voltaje expresados en músculo liso vascular

Las enfermedades cardiovasculares (ECVs) son la principal causa de morbimortalidad, ocasionando 1.6 millones de muertes al año en la región de las Américas (OPS, 2025) y la prevalencia de ciertos factores de riesgo, como la diabetes mellitus (DM) y la obesidad, están en aumento (Aggarwal et al., 2017) (March Francois & et al., 2020a). Aunque hay diversos factores asociados al riesgo cardiovascular (RCV), la dislipidemia y la hipertensión arterial (HTA) constituyen el principal factor de riesgo para ECV (Dąbrowska & Narkiewicz, 2023). La HTA está definida por la OMS como una condición en la cual los vasos sanguíneos tienen una presión persistente elevada, la cual puede derivar en la progresión de ECV (Hunyor et al., 2018) (Maeder et al., 2016) (Bauters et al., 2016) (N. Ali, Faheem, et al., 2023a) (Akinmoju et al., 2024). Se estima que alrededor de 1280 millones de adultos de 30 a 79 años padecen HTA y entre el 20 – 40% de la población adulta de la región de las Américas está diagnosticada con esa condición (OMS, 2023). El 75% de las personas afectadas por HTA consume medicamentos antihipertensivos, los cuales incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), bloqueadores de receptores alfa y beta y bloqueadores de canales de calcio (BCC) como amlodipino y nifedipino (Aggarwal et al., 2017) (Nozato et al., 2019) (N. Ali, Faheem, et al., 2023a). El aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDL) se relaciona causalmente con la ECV aterosclerótica y la reducción de LDL disminuye los eventos cardiovasculares (Aggarwal et al., 2017) (March Francois & et. al, 2020). En población con RCV, más allá de las recomendaciones de estilo de vida, las guías de práctica clínica incorporan la farmacoterapia con estatinas (March Francois & et. al, 2020). Estas reducen la síntesis de colesterol en el hígado por un mecanismo de inhibición competitiva con la HMG-CoA reductasa. Dentro de este grupo, la atorvastatina, rosuvastatina y lovastatina son las más utilizadas (Devold et al., 2009) (Kellick et al., 2014) (Newman et al., 2019) (Valladales-Restrepo et al., 2021a). Considerando que tanto la HTA como hipercolesterolemia son factores de RCV, un alto porcentaje de pacientes consume combinaciones de fármacos hipolipemiantes y antihipertensivos. Se reporta, por ejemplo, que el uso concomitante de amlodipino y atorvastatina tiene un mejor control de la presión sanguínea que amlodipino solo, lo que ha permitido sugerir un posible efecto sinérgico entre los dos medicamentos (N. Ali, Faheem, et al., 2023a) (Lin et al., 2024). Resultados similares se han observado con la administración concomitante de rosuvastatina y amlodipino, en donde se observó una mayor eficacia clínica del tratamiento antihipertensivo en pacientes con hipercolesterolemia (Sirenko & Radchenko, 2017) (Del Pinto et al., 2022). A pesar de los efectos benéficos, el consumo de concomitante de estatinas y antihipertensivos se asocia con interacciones importantes que afectan las condiciones de efectividad y seguridad para los pacientes, dado que pueden reducir o incrementar la actividad farmacológica de las estatinas, así como favorecer su toxicidad (Alvarez JM et al., 2003). Los BCC son el grupo de medicamentos que presenta una de las mayores interacciones clínicamente significativas con las estatinas, efecto relacionado con las características farmacocinéticas de las estatinas, metabolizadas por la enzima CYP3A4 (Thompson, 2021) (Wiggins et al., 2016) (Newman et al., 2019) (Thompson, 2021). Además de los efectos descritos para el uso de estatinas en combinación con antihipertensivos, se ha reportado que las estatinas tienen un efecto pleiotrópico sobre la presión sanguínea, el cual es independiente del mecanismo hipolipemiante (Alghamdi et al., 2020). La evidencia reciente sugiere que atorvastatina, rosuvastatina, lovastatina, pivastatina y fluvastatina presentan actividad inhibitoria a nivel de canales de calcio dependientes de voltaje, específicamente en células de músculo liso, lo que induce un efecto sinérgico con los BCC y potencia la actividad relajante (N. Ali et al., 2016) (W. Ali et al., 2023) (N. Ali, Faheem, et al., 2023b) (N. Ali, Ali, et al., 2023) (W. Ali et al., 2023). No obstante, no hay reportes acerca del mecanismo molecular implicado en la interacción de las estatinas con los canales de calcio, ni se ha establecido si la respuesta observada se relaciona con un efecto directo sobre los canales o si se deriva de mecanismos asociados con señalización intracelular. Para entender los procesos asociados con la interacción entre las estatinas y los canales de calcio, es importante considerar que la terapia con estatinas en pacientes con hiperlipidemia, además de disminuir los niveles de LDL, tiene un efecto importante en las propiedades fisicoquímicas de la membrana celular. Adicionalmente, se ha demostrado que el uso de estatinas está asociado con una reducción importante en el contenido de colesterol de la membrana, lo que puede afectar la actividad de proteínas de membrana (Kirsch et al., 2003) (Broncel & Duchnowicz, 2007) (Tziakas et al., 2009) (Wainwright et al., 2009) (Redondo-Morata et al., 2016) (Duan et al., 2022). A pesar de estos reportes, no es claro si los cambios observados a nivel de la membrana son propios de todas las estatinas, o si dependen de las características estructuras de cada molécula, como ha sido reportado para otros efectos. Por ejemplo, se ha observado que la estatina lipofílica simvastatina promueve la agrupación de balsas lipídicas, lo que puede tener efectos importantes en la expresión y actividad de canales iónicos, así como en su interacción con moléculas reguladoras. Sin embargo, para la estatina hidrofílica pravastatina, no se observaron esos efectos. Esto resalta la importancia de profundizar en los mecanismos asociados con los efectos e interacciones que tienen las estatinas, de acuerdo con sus características estructurales y solubilidad (Galiullina et al., 2019) (Penkauskas et al., 2020). Además de los efectos asociados al consumo de estatinas, la exposición a hipoxia crónica (HC) puede promover cambios en la estructura de la membrana, incluyendo una disminución significativa en la concentración de colesterol (Levitan et al., 2014) (Zhang et al., 2017) (Farhat et al., 2020). El mecanismo propuesto sugiere que el incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno inducidas por HC, favorece la oxidación del colesterol y la producción de oxiesteroles (Huetsch et al., 2018). Estos cambios son relevantes teniendo en cuenta que el colesterol puede modular la función de diversos canales iónicos. Los efectos asociados a modificaciones en la concentración de colesterol de la membrana pueden inducir cambios en la probabilidad de apertura, conductancia unitaria y número de canales activos, al igual que afectar su interacción con ligandos. En células de músculo liso vascular (VSMC), el colesterol de la membrana tiene un efecto importante en la actividad de canales de calcio dependientes de voltaje (Sen et al., 1992) (Levitan et al., 2014) (Zhang et al., 2017) (Huetsch et al., 2018). Sin embargo, no hay evidencia sobre cómo cambios en el ambiente lipídico, derivados de la hipoxia, afectan la interacción entre las estatinas y los canales de calcio. Esto es relevante, considerando que la hipoxia se presenta en diversas enfermedades cardiovasculares incluyendo aterosclerosis e hipertensión, al igual que en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y en la apnea obstructiva del sueño (AOS), asociadas con un mayor RCV (Feres et al., 2015) (Karkinski et al., 2017) (Barros & García-Río, 2019). Teniendo en cuenta estos factores, es posible que las personas con ECV desarrollen cambios en la estructura de la membrana que pueden a su vez afectar la respuesta de los canales de calcio al tratamiento con estatinas. De acuerdo con los antecedentes descritos, la pregunta de investigación abordada es cuáles son los factores que determinan el mecanismo de interacción de las estatinas con los canales de calcio dependientes de voltaje en VSMC. Se propone realizar ensayos de electrofisiología mediante la técnica de patch-clamp, utilizando las configuraciones de whole cell y outside-out, con el objetivo de caracterizar la actividad de dos tipos de estatinas (una lipofílica y otra hidrofílica) sobre la actividad de canales de calcio dependientes de voltaje, expresados en células de músculo liso vascular. Los ensayos se llevarán a cabo en condiciones de normoxia e hipoxia, con el fin de evaluar si este factor puede influir en la interacción de las estatinas con estos canales. Este enfoque experimental permitirá establecer tres aspectos clave: 1. Si el efecto de las estatinas es el resultado de una interacción directa con el canal o si está mediado por mecanismos de señalización intracelular; 2. Si las características estructurales de las estatinas, relacionadas con su solubilidad, determinan diferencias en su interacción con los canales de calcio; 3. Si la hipoxia, la cual puede inducir modificaciones en el ambiente lipídico de la membrana, modula la interacción de las estatinas con los canales de calcio. Los resultados contribuirán a dilucidar los mecanismos moleculares asociados con la interacción farmacológica entre estatinas y canales de calcio, proporcionando evidencia para optimizar terapias combinadas en prevención y manejo de enfermedades cardiovasculares, favoreciendo tanto su eficacia como su seguridad. Adicionalmente, los hallazgos de este estudio permitirán proponer nuevas investigaciones orientadas a comprender cómo las estatinas modulan la actividad de canales de calcio dependientes de voltaje en otros contextos celulares, ampliando así su potencial relevancia fisiológica y terapéutica.