Implementación de ensayo funcional para la validación de variantes genéticas de significado clínico incierto: estudio del caso SLC25A13:c.173T>C asociado a deficiencia de citrina en población colombiana

El gen SLC25A13 codifica para la proteína citrina (ACG2) el cual es un transportador mitocondrial de aspartato–glutamato (1). Las variantes genéticas en este gen están asociadas con la deficiencia de citrina. Esta enfermedad se caracteriza por manifestaciones clínicas variables y dependientes de la edad: colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina (NICCD;OMIM 605814), retraso del crecimiento y dislipidemia causada por deficiencia de citrina (FTTDCD) y citrulinemia tipo II de inicio en la edad adulta (CTLN2;OMIM 603471) (2). La detección e intervención tempranas son importantes y pueden mejorar el pronóstico a largo plazo de los pacientes (3). La enfermedad tiene una alta prevalencia en los países del este asiático, pero cada vez se reconoce más como una entidad global (4). En la práctica clínica, el análisis genético mediante tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS), en particular la secuenciación de exoma completo (WES), permite identificar variantes patogénicas (P) y probablemente patogénicas (PP) relacionadas con enfermedades raras (ER) (5). Sin embargo, una proporción significativa de variantes es clasificada como de significado clínico incierto (VUS), lo cual limita su interpretación clínica y la confirmación diagnóstica. Para resolver esta incertidumbre, las guías del American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) y la Association for Molecular Pathology recomiendan el uso de ensayos funcionales validados para aportar evidencia que permita reclasificar estas variantes (criterios PS3 y BS3) (5). Por lo que, se hace necesario realizar ensayos funcionales que permitan predecir el efecto patogénico de una variante para tener mayor evidencia y reclasificar estas VUS; esto permitirá al personal médico poder establecer el diagnóstico de pacientes cuando el resultado de la secuenciación es incierto. Esta propuesta hace parte en un proyecto más grande cuyo objetivo es establecer la frecuencia de portadores de variantes genéticas accionables de interés en salud pública causantes de enfermedades raras en una muestra de la población colombiana. Dentro de los resultados del análisis de 800 WES de individuos colombianos, se encontró con una frecuencia alta la variante SLC25A13:c.173T>C tipo missense clasificada como VUS y con potencial patogénico por análisis in silico. Esta variante ha sido subreportada en bases de datos globales como ClinVar o gnomAD, lo cual representa una brecha crítica de conocimiento especialmente en poblaciones latinoamericanas. Por tanto, generar evidencia funcional local es esencial para reducir la inequidad diagnóstica y fortalecer el valor clínico de las pruebas genómicas en Colombia es por esto nos presentamos a esta convocatoria interna y lograr culminar esta tesis doctoral.