Impacto de la calidad del aire en los patrones epigenéticos de la histona H3 en habitantes de Bogotá.

La contaminación del aire es la concentración de sustancias que alteran la composición de la atmósfera. Las sustancias contaminantes del aire se clasifican en gases y material particulado y son medidas en un periodo de tiempo determinado (1). Los gases que inciden en la contaminación del aire son el monóxido de Carbono (CO), el dióxido de azufre (SO2), el óxido de Nitrógeno (NO2), el ozono troposférico (O3) y los compuestos orgánicos volátiles (COV) (1). El material particulado es la mezcla de partículas líquidas y sólidas que se encuentran en suspensión en el aire. Entre sus principales componentes se encuentran sulfatos, nitratos, amoniaco, cloruro sódico, carbón, polvo de minerales, cenizas metálicas y agua. Dichas partículas además producen reacciones químicas en el aire y se catalogan en función de su tamaño en partículas de mayor tamaño y diámetro aerodinámico de 10 µm (PM10) y partículas finas con un diámetro de 2.5 µm (PM 2.5) (1). El incremento de enfermedades respiratorias y cardiovasculares en niños y adultos mayores está fuertemente relacionado con un incremento en las concentraciones del material atmosférico particulado (PM) (2). En Colombia, reportes del IDEAM en el 2017 mostraron niveles indicativos de PM10 y PM2.5 por encima de las directrices establecidas por la Organización Mundial de la Salud (3). En estudios recientes, las tasas de visitas a urgencias por enfermedades respiratorias y circulatorias en cuatro de las cinco mayores ciudades colombianas durante los años 2011 – 2014 estuvieron relacionadas con contaminantes gaseosos y material atmosférico particulado. Un incremento de 10 µg/m3 en la concentración de PM10 o de 5 µg/m3 en la concentración de PM2.5, se asoció con un incremento del 8,0% de enfermedades respiratorias en niños menores de 10 años y de 5,0% en adultos mayores (4). Un claro ejemplo de estos elevados niveles de material atmosférico particulado, lo representa la ciudad de Bogotá, la cual en los tres primeros meses del 2019 reportó tres emergencias ambientales debido a un incremento sostenido de las concentraciones de PM2.5 (3). Un análisis de series de tiempo entre los años 1998 – 2006 permitió también visualizar un incremento del 0,71% en la mortalidad por todas las causas y del 1,43% por asuntos respiratorios a causa de un incremento de 10 µg/m3 en las concentraciones de PM10 (5). Si bien, en el 2020 la presencia de material particulado disminuyó en un 80% por efecto del confinamiento obligatorio por la pandemia del SARS-Cov2, se prevé que para el año 2021 con el retorno de la normalidad se vuelvan a alcanzar niveles ambientales que puedan ser decretados como de emergencia en la ciudad (3). El efecto sobre la salud de las partículas atmosféricas se produce por la exposición habitual de la mayoría de la población urbana y rural de países desarrollados o en vías de desarrollo. Las manifestaciones clínicas más frecuentes asociadas con una mala calidad del aire son las enfermedades respiratorias asociadas con infecciones, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (EPOC), asma y cáncer de pulmón (3). A nivel celular las partículas contaminantes del aire en suspensión perturban la maquinaria mitocondrial y generan daños significativos en el epigenoma (6). El epigenoma está formado por compuestos químicos y proteínas, o etiquetas químicas, que pueden unirse al ADN y dirigir acciones tales como la activación o desactivación de genes, y el control de la producción de proteínas en células específicas. Este proceso de activación o represión génica es mediado por diferentes mecanismos epigenéticos, entre los que se destacan la modificación covalente de Histonas (7). Las proteínas histónicas que forman el nucleosoma pueden ser modificadas en los residuos de aminoácidos ubicados en el extremo N-terminal (7). Estas modificaciones pueden alterar la afinidad de la proteína con el ADN y/o servir de sitios de reclutamiento de complejos proteicos (7). En general se ha establecido por ejemplo que las marcas H3K4Me3, H3K9ac, H3K18ac y H3K27ac se encuentran en promotores transcripcionalmente activos, mientras que las marcas H3K4Me, H3K9Me3, H3K27Me3 en promotores inactivos o reprimidos (7). De esta manera, si este patrón epigenético es alterado ocurre como consecuencia una expresión aberrante del gen. En la literatura científica se pueden encontrar diferentes artículos que demuestran que efectos ambientales como el humo del cigarrillo, exposición a polución, alimentación, desarreglos hormonales pueden alterar los patrones epigenéticos, por lo que recientemente se han empezado a considerar a las modificaciones de histonas como biomarcadores ambientales con un alto potencial predictivo (7,8,9). En relación con la calidad del aire y las modificaciones de histonas, en los últimos años se han reportado incrementos en los niveles de modificaciones como H3K9ac y H3K18ac en sujetos de investigación expuestos a regiones con alto grado de contaminación ambiental (10, 11). Es importante resaltar que estos mismos cambios han sido descritos en modelos murinos de asma, por lo que podrían a futuro ser blanco de estudios que permitan clasificarlos como biomarcadores epigenéticos de exposición. Usualmente estos cambios epigenéticos están relacionados con cambios en la expresión de genes involucrados con inflamación y proliferación de células T-helper (Th) tipo 1 (Th1) y tipo 2 (Th2) favoreciendo la diferenciación a células tipo Th2 mediante la supresión de interferón-ᵧ (8,9). En los últimos años se ha planteado la hipótesis de que las modificaciones covalentes en las histonas pueden servir como un “archivo” molecular de exposición a PM derivada del tráfico. En particular las modificaciones en la histona H3 han sido consideradas como marcadores de exposición a compuestos orgánicos, metales pesados; y material particulado PM2.5. En humanos, el grupo de Liu y colaboradores (2015) reportó la presencia de alteraciones aberrantes en los niveles de H3K27Ac producto de material particulado PM2.5 en un grupo de 4 individuos (12). Sin embargo, existen pocos estudios en humanos que evalúen el efecto del PM derivado del tráfico vehicular en modificaciones de la Histona H3. Por lo anterior, tener una mejor comprensión de cómo la calidad del aire puede afectar los patrones epigenéticos en población humana podría proporcionar nuevos conocimientos sobre la susceptibilidad a desarrollar enfermedades respiratorias, lo que a futuro podría tener un impacto en las políticas de salud pública del país. Adicionalmente, se logrará impactar a corto y mediano plazo el abordaje de problemáticas en salud a nivel regional y se permitirá contribuir a la concientización estatal respecto a la solución de problemas de salud prioritarios para el país. En Colombia, se desconocen los patrones epigenéticos que pueden estar alterados en poblaciones que habitan ciudades con mala calidad del aire como Bogotá. De igual manera, se ignora cómo estos patrones epigenéticos pueden estar afectando la expresión de genes asociados con enfermedades como la enfermedad obstructiva pulmonar (EPOC) y el asma. Por lo tanto, nuestra pregunta de investigación es: ¿Existen cambios en los niveles de enriquecimiento de la modificación covalente de histonas H3K9Ac en sujetos de investigación de Bogotá de dos localidades con calidad de aire opuesta? ¿Existe alguna asociación entre los niveles de enriquecimiento de H3K9Ac y los niveles de material particulado PM2.5 detectado en las dos localidades analizadas? Las localidades seleccionadas para el análisis fueron Engativá (Estación localizada en la calle 80-Estación las Ferias. Tipo: de tráfico) y Tunjuelito (Estación localizada en el parque metropolitano El Tunal-Estación El Tunal. Tipo: de fondo). Esta selección fue realizada teniendo en cuenta que estos lugares de estudio evidencian diferencias en sus concentraciones de material particulado, y en los usos y tipo de cobertura del suelo. En Colombia no existen proyectos de investigación encaminados hacia los cambios epigenéticos modulados por la exposición de aire contaminado. En este sentido, es de vital urgencia la financiación de propuestas como ésta que a su vez permitirá la estructuración de grupos de Investigación en salud y ambiente que integren las capacidades nacionales y regionales para la generación de conocimiento, desarrollo tecnológico e innovación en problemas de salud que hoy son prioritarios para nuestro país.