Impacto ambiental en la regulación epigenética de los genes Runx1 y Runx3 en placentas de mujeres fumadoras.

La placenta es un órgano especializado de soporte que permite el crecimiento y desarrollo del feto. En el desarrollo intrauterino, la placenta cumple funciones fundamentales de protección, anclaje y transporte entre la circulación materna y fetal (intercambio de nutrientes, oxígeno y productos de desecho). En la formación de esta interfaz participan activamente factores genéticos, ambientales, transcripcionales y epigenéticos (1). La epigenética puede ser definida como un conjunto de mecanismos moleculares que modifican la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN. La regulación epigenética controla la transcripción a través de tres mecanismos: la metilación del ADN, la modificación covalente de histonas y la presencia de RNA no codificantes (miRNA y LncRNA) (2). Como mediador de las señales maternas y ambientales para el feto en desarrollo, los procesos epigenéticos dentro de la placenta tienen el potencial de generar cambios dramáticos en la programación del desarrollo fetal. Numerosos estudios en humanos y ratones han demostrado que factores como la malnutrición, tabaquismo, alcoholismo y consumo de drogas, entre otros pueden inducir alteraciones en la expresión génica que conducen a alteraciones morfológicas y fisiológicas que pueden traducirse en alteraciones del crecimiento placental y fetal; lo que a largo plazo puede impactar la salud del individuo (3). Una de las exposiciones prenatales maternas más comunes y peligrosas es el tabaquismo. Se ha descrito que la exposición prenatal al humo de tabaco es un factor determinante en el crecimiento fetal, desarrollo cerebral, inicio y progresión de enfermedades como alergias, asma, enfermedades pulmonares, obesidad y cáncer (4). La prevalencia del tabaquismo de mujeres gestantes en Colombia no es conocida con exactitud, a pesar de que el hábito de fumar es considerado un evento de vigilancia en salud pública. Su efecto en el embarazo ha sido poco evaluado, y no se le reconoce al problema la importancia que requiere. Pilar Vélez-Gómez, y colaboradores de la Universidad Pontificia Bolivariana de Medellín, en un estudio descriptivo reportaron para Antioquia los siguientes fenómenos asociados a tabaquismo en mujeres gestantes: 17% de los nacidos vivos con bajo peso al nacer, 21% fueron pretérmino y 12% tenían retardo en el crecimiento intrauterino (RCIU) (5). En este estudio se informa una asociación significativa entre el bajo peso al nacer y el tabaquismo (RR 1,95 IC 95% 1,19-3,17) (5). Se ha establecido que la nicotina presente en el cigarrillo es capaz de atravesar la placenta y por lo tanto puede afectar el desarrollo fetal (6). De igual manera otras sustancias contenidas en el humo del tabaco pueden ingresar en la circulación fetal como el monóxido de carbono CO, hidrocarburos aromáticos policíclicos y nitrosaminas que pueden interferir con el suministro de oxígeno al feto. Estos eventos pueden tener efectos en la respuesta del sistema inmune (6). Por ejemplo, en modelos de estudio animal se ha demostrado que la exposición en útero a nicotina y humo de tabaco altera la expresión de genes involucrados con la proliferación de células T-helper (Th) tipo 1 (Th1) y tipo 2 (Th2) favoreciendo la diferenciación a células tipo Th2 mediante la supresión de interferón-¿ (7,5). Este desbalance incrementa la susceptibilidad a infecciones y problemas en el tracto respiratorio como alergias y asma, entre otros (7, 8). Las proteínas de la familia RUNX son factores de transcripción que participan en procesos relacionados con el desarrollo embrionario tales como el desarrollo del sistema nervioso, formación de cartílago, hueso, angiogénesis, hematopoyesis y respuesta del sistema inmune. Los factores de transcripción Runx1 y Runx3 median la maduración normal de varios componentes del sistema inmune. Específicamente se ha demostrado que promueven el desarrollo de células Th1 desde T helper "naive" mediante la represión de IL-4 y el incremento en la expresión de interferón en éstas células (6,7,8). En ratas, Haley y col en el 2010 reportaron que la exposición a nicotina y humo de tabaco en útero generó disminuciones significativas en la expresión de los genes RUNX1 y RUNX3 en tejido pulmonar de ratones de diferentes edades (P3 y P5) (6). A pesar de que en este estudio no se hicieron pruebas epigenéticas, reportes anteriores que han descrito que la expresión de los genes Runx1 y Runx3 es regulada por metilación de las regiones promotoras, nos permite inferir que esos cambios en la expresión génica reportados deberían estar relacionados con hipermetilación de sus promotores (9,10). Uno de los mecanismos que se ha visto alterado frecuentemente como consecuencia de la exposición relacionada con tabaco y nicotina tiene que ver con la metilación del ADN (10), (mecanismo que reprime la expresión génica). Se ha descrito que la exposición a agentes tóxicos como el cigarrillo genera le existencia de patrones aberrantes de metilación en humanos. Estos hallazgos han sido reportados en genes como CYP1A1, GF1, FOXP3, and AHRR, 72-74 los cuales cumplen funciones importantes en la regulación del sistema inmune y por lo tanto contribuyen con enfermedades de tipo pulmonar en niños (10,11,12) . En el presente estudio se plantea evaluar los cambios en la expresión génica de los genes Runx1 y Runx3 y a su vez establecer si estos cambios se deben a alteraciones en los patrones de metilación de ADN en las regiones promotoras en placentas de mujeres fumadoras. Lo anterior con el fin de establecer el efecto del humo del cigarrillo en la regulación de la expresión génica de dos factores de transcripción fundamentales en la modulación de la respuesta inmune que están relacionados con alergias, asma y enfermedades pulmonares. Este estudio constituirá la primera fase de un proyecto que tiene proyectado en el futuro analizar las manifestaciones clínicas (presencia de alergias, anomalías pulmonares, entre otras) y los perfiles de expresión en los genes Runx1 y Runx3 en los niños producto de estas gestaciones.