Identificación del rol del factor de transcripción RUNX2 en apoptosis de células tumorales de pulmón.

El cáncer es el término que reúne a más de cien tipos de enfermedades diferentes caracterizadas por la división aberrante e incontrolada de las células, lo que conlleva al crecimiento de un tumor maligno en un determinado tejido u órgano primario. Las células neoplásicas sufren alteraciones de tipo aberrante en la expresión de diversos genes, generando cambios fenotípicos que les permite adquirir características que median procesos de supervivencia, diseminación y progresión. Según la Organización Mundial de la Salud, se determinó al cáncer como la segunda principal causa de muerte en el mundo, con datos que sugieren que la carga mundial de cáncer ha incrementado a 18,1 millones de casos y 9,6 millones de muertes (1,2).El padecimiento de una neoplasia, no sólo implica consecuencias clínicas derivadas de la fisiopatología de la enfermedad, sino que involucra un gran número de repercusiones sociales, económicas y emocionales para el paciente y su familia. La carga creciente del cáncer, evidenciada en el aumento de la incidencia y tasas de mortalidad, suscita la necesidad de generar intervenciones oportunas para dar solución a este problema de salud pública nacional y mundial (3). El cáncer de pulmón es el cáncer más común en todo el mundo, se reporta un aproximado de 2,09 millones de casos por año, además se encuentra como la mayor causa de muerte por cáncer generando 1,76 millones de muertes mayoritariamente en hombres. La incidencia de este cáncer a nivel mundial va en aumento, se considera que para el año 2040 existan 3,61 millones de casos diagnosticados (4). En Colombia, entre el periodo de 2016 y 2017 se reportaron un total de 3200 personas con cáncer de pulmón, de las cuales 1143 fallecieron. Adicional a la alta frecuencia de esta neoplasia, los pacientes en la actualidad son diagnosticados en estadios muy avanzados de la enfermedad, donde la mayoría de los tratamientos existentes pierden su efectividad, ocasionando que la esperanza de vida no sea superior a cinco años (5). Este retraso en el diagnóstico es debido a que en estadios tempranos el cáncer de pulmón es completamente asintomático o de manifestaciones clínicas variadas e inespecíficas (6,7,8). Una célula tumoral adquiere un conjunto de características que facilitan su supervivencia e invasión. La adquisición de estos rasgos distintivos es una consecuencia de la alteración en los mecanismos que controlan la expresión de distintos genes, entre ellos aquellos que codifican para factores de transcripción. Los factores de transcripción son un grupo de proteínas que regulan la expresión mediante la unión directa al ADN sobre la región promotora de uno o varios genes específicos (9). RUNX2 es un factor de transcripción con un rol importante en el proceso de la diferenciación osteoblástica en mamíferos; que pertenece a la familia RUNX. Esta familia es conocida por ser reguladora crítica en procesos de desarrollo embrionario y diferenciación celular. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado incrementos aberrantes en la expresión de RUNX2 en varios tipos de cáncer, entre ellos: cáncer de seno, próstata, tiroides y pulmón (10,11,12,13). De hecho a este factor de transcripción se le ha adjudicado la activación de genes relacionados con propiedades invasivas, oncogénicas y la regulación de genes implicados con apoptosis (10,11,12). En estudios preliminares llevados a cabo por nuestro grupo de investigación de Epigenética y Cáncer, se han reportado aumentos significativos a nivel de ARNm (ARN mensajero) y proteína de RUNX2 en líneas celulares de adenocarcinoma de pulmón y en sujetos con diagnóstico de Cáncer de pulmón de origen primario y metastásico (13). Sumado a esto se logró demostrar la participación del factor de transcripción RUNX2 en la promoción de la transición epitelio mesénquima (EMT), un proceso asociado con invasión y metástasis (13). Bajo la misma línea de investigación análisis bioinformáticos realizados en una tesis de doctoral, permitieron identificar los blancos funcionales de RUNX2 en cáncer de pulmón (NSCLC) (Manuscrito en preparación Otalora y col.) Este trabajo permitió trazar una red de patrones de conectividad con genes afines a la adquisición de características de las células tumorales, tales como: proliferación, angiogénesis, invasión y apoptosis. Para el proceso de apoptosis específicamente los genes identificados fueron: SMAD3, SMAD6, SOX9, FHL2, IHH, MSX2, STAT3, TP53, TWIST1, MYC y VEGFA (14). A partir de estos hallazgos, nuestra pregunta de investigación está relacionada con determinar la función que cumple el factor de transcripción RUNX2 en el proceso de muerte celular programada o apoptosis en Cáncer de pulmón. La resolución de ésta pregunta de investigación permitirá una mayor comprensión de los mecanismos moleculares involucrados con la participación de los factores de transcripción en el cáncer de pulmón y a su vez a largo plazo, contribuirá de una manera significativa con la identificación de marcadores biológicos útiles para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes.