Identificación de reacciones controladoras en un modelo computacional multi-ómico astrocitario de lipotoxicidad inducida por ácido palmítico.

Las enfermedades neurodegenerativas (EN) son afecciones caracterizadas por un deterioro progresivo de la función neuronal [1]. Mundialmente imponen una carga económica y social a nivel mundial que asciende a 243 USD billones al año [2], equivalente al PIB Colombiano en 2016. A nivel global la investigación de terapias promisorias para el tratamiento de EN demanda 649 USD millones al año [3]. Sin embargo, los ensayos clínicos de EN tienen la segunda tasa más baja de aprobación (9.8%, seguida por cáncer 7%) [4] y una probabilidad de fallo de 99.6% [5]. Si bien se apunta a que la falta de eficacia de las terapias es la causante de la baja aceptación [4], es probable que la causa también resida en otros factores, a saber 1) el paradigma: tradicionalmente se ha utilizando el reduccionismo que, si bien útil, puede omitir elementos importantes en la fisiopatología de las EN sólo apreciables a nivel sistémico, y 2) el blanco: derivado de nuestro conocimiento fragmentario, se diseñan terapias que pueden no estar atacando los factores causales de EN sino, meramente relacionados.Para argüir el primer problema, es imprescindible no sobresimplificar las EN. Por ello, es requerido ampliar la visión neuro-céntrica y reconocer que varios tipos celulares actúan de manera coordinada para mantener la homeostasis cerebral. Ello permitió reconocer el valioso rol de la neuroglia, y en especial la astroglia, en contrarrestar procesos neurodegenerativos. Por ejemplo, estudios recientes demuestran que los astrocitos degradan cúmulos malignos de proteínas beta-amiloide [6] y alfa-sinucleína [7], típicos de Alzheimer (AD) y Parkinson (PD), respectivamente. En Huntington (HD), se ha comprobado que ellos regulan los niveles de K+ [8] y previenen la excitotoxicidad [9]. Adicionalmente, retardan el inicio [10] y ralentizan la neurodegeneración en Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) [11], por mencionar algunos. Sin embargo, ante ciertos estímulos, los astrocitos también pueden potenciar la neurodegeneración mediante la secreción excesiva de citocinas proinflamatorias, inhibiendo la recuperación neuronal [12]; la inhibición enzimática, alterando el suministro energético [13]; causando excitotoxicidad [14] y el aumento del estrés oxidativo [15]. Por ello, cualquier intento de comprender la compleja etiología de EN debe contemplar la astroglia como un actor primordial [16].Esos efectos deletéreos han sido simulados experimentalmente mediante insultos con el ácido palmítico (PA). Un ácido graso incorporado principalmente por la dieta y que, ante una exposición severa, causa citotoxicidad en los astrocitos mediante vías pro-inflamatorias [17], producción de ROS [18] y estrés del retículo endoplasmático [19], entre otros. La mayoría de esos estudios se enfocan en descifrar elementos puntuales de la respuesta astrocitaria a la lipotoxicidad, que se pueden complementar con enfoques holísticos capaces de contemplar el funcionamiento astrocitario como un todo. Esa aproximación sistémica ha sido potenciada por el advenimiento de las ómicas, tecnologías que permiten obtener la información celular de diferentes niveles de organización (i.e. transcriptoma, proteoma, metaboloma) a gran escala [20]. Sin embargo, pese a su utilidad, los estudios ómicos para estudiar la respuesta astrocitaria a lipotoxicidad con PA son escasos y limitados únicamente al transcriptoma [21], ignorando mecanismos que pueden acaecer al nivel del proteoma o metaboloma. Si bien valiosa, tal información ómica resulta difícil de interpretar y de dar sentido biológico debido a su complejidad y gran tamaño [22]. Para ello resultan imprescindibles los modelos metabólicos a escala genómica (GEM), representaciones matemáticas del metabolismo celular, porque no solo emulan satisfactoriamente fenotipos astrocitarios complejos [23], sino que también son capaces de integrar información ómica facilitando su interpretación y aumentando su operatividad [24]. En cuanto al segundo problema, el blanco, los GEMs también han demostrado su eficacia, como evidenció Basler et al. quienes emplearon la teoría de control aplicada a GEMs para identificar reacciones metabólicas que causan el inicio de enfermedades complejas. Tal aproximación se vale del tipo de interacción entre las reacciones metabólicas (e.g. inhibitoria, promotora, etc.) para crear una red de control, en donde yacen las reacciones que controlan a las demás, las reacciones que producen cambios en las demás reacciones [25]. Al manipular dichas reacciones controladoras, se puede guiar el metabolismo celular hacia un estado deseado [26]. Por ejemplo, guiar el metabolismo astrocitario, representado en su GEM, del estado tóxico inducido por el PA al estado fisiológico normal, aminorando sus efectos deletéreos y neurodegenerativos. Una aproximación médica revolucionaria que abre las puertas a terapias novedosas, que no utilizan una única ¿bala mágica¿ para atacar un único ¿blanco mágico¿ [27,28], esperando curar patologías complejas, sino que, contemplando tal complejidad patológica, buscan atacar múltiples blancos [29] con el menor número posible de moléculas activas. Aprovechando así su espectro polifarmacológico para potenciar la eficacia terapéutica. Tratamientos como ese hacen parte de la medicina del futuro, la medicina sistémica personalizada, predictiva, preventiva y participatoria (P4) [30] .En suma, la presente investigación pretende emplear, por primera vez, el flujo de trabajo de Basler et al. para identificar las reacciones controladoras de la respuesta astrocitaria al PA, mediante la integración multi-ómica en el GEM astrocitario previamente publicado por nuestro grupo de investigación [31]. Dicha información no sólo brindaría un mejor entendimiento a nivel sistémico de la respuesta astrocitaria al PA, sino que también arrojaría potenciales nuevos blancos terapéuticos enmarcados en la medicina sistémica P4, abriendo caminos para mejorar la especificidad y sensibilidad de los ya existentes [32]. Adicionalmente, ésta investigación forjará los cimientos para futuras investigaciones farmacológicas, guiadas a crear terapias más efectivas, y en el ámbito de control, guiadas a extender sus aplicaciones en el ámbito biológico.