Evaluación del Efecto del Extracto Etanólico de Lippia alba en la Modulación de la Comunicación Neurona-Astrocito y su Impacto en la Plasticidad Estructural Neuronal

El cáncer de mama es una enfermedad que afecta a millones de mujeres en todo el mundo1. Gracias al avance en los métodos de diagnóstico temprano y al desarrollo de tratamientos efectivos como la quimioterapia, radioterapia y las terapias biológicas, se ha mejorado significativamente la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, los efectos secundarios de estos tratamientos, especialmente en lo que se refiere a la quimioterapia, han aumentado la preocupación tanto de los pacientes como del personal médico. Una de las principales preocupaciones de los sobrevivientes de cáncer es la disfunción cognitiva, comúnmente conocida como “Quimiocerebro”, que se refiere a una disminución en las capacidades mentales, como la memoria, la concentración y la atención 2-4. El déficit cognitivo asociado a la quimioterapia puede tener un impacto significativo en la calidad de vida de quienes se someten a esta terapia, ya que puede afectar su capacidad para llevar a cabo actividades diarias, mantener empleos y tener relaciones sociales satisfactorias. Aunque la causa exacta del déficit cognitivo inducido por la quimioterapia no se comprende completamente, se cree que está relacionado con la neurotoxicidad del tratamiento, daños en el parénquima cerebral, respuesta inflamatoria exacerbada, obstrucción vascular cerebral y alteración de la función neuronal y de las células de soporte el sistema nervioso, como astrocitos y microglía3,5. En este contexto, no solo se hace necesario seguir avanzando en el entendimiento de los mecanismos que a nivel celular y molecular llevan al deterioro neuronal inducido por el quimiocerebro, sino también, identificar alternativas terapéuticas que puedan proteger las propiedades estructurales y funcionales de la neurona expuesta a los estímulos deletéreos del tumor y los agentes quimioterapéuticos. Los flavonoides son un grupo de compuestos polifenólicos ampliamente distribuidos en el reino vegetal, que desempeñan un papel importante en la protección de las plantas contra factores ambientales adversos como la radiación UV y el estrés oxidativo. Estos compuestos se han relacionado con diversos efectos beneficiosos para la salud humana debido a sus propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias y antitumorales, entre otros. Por lo anterior, su consumo se ha asociado con la prevención de enfermedades crónicas, cardiovasculares, diabetes, cáncer y neurodegenerativas. A nivel del sistema nervioso, algunos estudios han demostrado que los flavonoides pueden proteger a las neuronas de lesiones inducidas por neurotoxinas6, reducir la neuroinflamación7 y mejorar la memoria, el aprendizaje y la función cognitiva 7-10. Estos efectos se deben, en parte, a su capacidad para regular diferentes vías de señalización que promueven la supervivencia y la diferenciación neuronal, así como la expresión de neurotrofinas como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)11. Por ejemplo, se ha reportado que los flavonoides pueden regular diferentes proteínas involucradas en señalización intracelular neuronal como quinasas y fosfatasas; así como la homeostasis de Ca+2 12. Por lo anterior, pueden modular vías de señalización como la de la fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K)/Akt y la vía de señalización de las proteínas quinasa activadas por mitógeno (MAPK), rutas canónicas que favorecen la activación de factores de transcripción y la unión de estos a secuencias promotoras que regulan diferentes mecanismos de plasticidad estructural y funcional10,11, impactando en fenómenos como la consolidación de la memoria, el aprendizaje y la cognición. Lippia alba, también conocida como “Pronto alivio”, es una planta aromática y medicinal que se encuentra ampliamente distribuida en América Latina, incluyendo Colombia. Esta planta ha sido utilizada en la medicina tradicional para tratar diversas dolencias, y recientemente se ha demostrado que tiene propiedades antioxidantes, neuroprotectoras, anti-inflamatorias, analgésicas, ansiolíticas y antidepresivas13,14, lo que la convierte en una potencial fuente de compuestos bioactivos de interés en el área de enfermedades neurodegenerativas. Adicionalmente, estudios recientes realizados por el Laboratorio de Neurobioquímica de la PUJ encontraron que extractos polares de Lippia alba ricos en flavonoides tienen la capacidad de inducir aumento de la complejidad del árbol dendrítico de neuronas en monocultivo, lo que sugiere su potencial papel neuroprotector a través de la activación de mecanismos de plasticidad neuronal15. Sin embargo, la plasticidad estructural y funcional neuronal también está regulada por otro tipo de células que interaccionan con las neuronas. Así, los astrocitos son células del sistema nervioso central que interactúan directamente con los terminales pre y post-sinápticos, induciendo liberación de neurotransmisores y factores de tróficos, incrementando la sinaptogénesis y modulando la fuerza de las conexiones sinápticas. De esta forma juegan un papel fundamental en la regulación de la plasticidad estructural y funcional de las neuronas16-18. Adicionalmente, los astrocitos se caracterizan por expresar en su membrana receptores para neurotransmisores que al activarse generan un aumento en el Ca+2 intracelular18, lo que les permite a estas células modular su respuesta, sugiriendo que responden a la actividad neuronal. Por ejemplo, transcripcionalmente, la maduración neuronal afecta directamente la expresión del transportador de glutamato de astrocitos, GLT-119,20 y otros genes21. Por otro lado, existe evidencia que revela que la quimioterapia conduce a una desregulación persistente de células gliales como los astrocitos, lo que contribuye a la alteración cognitiva en pacientes sometidos a este tratamiento22, y demuestra la importancia de estudiar el comportamiento neuronal en la presencia de astrocitos. Sin embargo, no se han encontrado trabajos previos del efecto de Lippia alba sobre los astrocitos y la inducción de la plasticidad estructural neuronal mediada por estas células en este contexto. Por lo anterior, el presente proyecto busca determinar si el extracto etanólico de Lippia alba puede no solo modular la plasticidad estructural neuronal, sino también regular la plasticidad astrocitaria. Se propone que este efecto se lleva a cabo mediante un mecanismo que involucra la comunicación bidireccional entre neuronas y astrocitos, que es esencial para el efecto neuroplástico del extracto en condiciones basales. Los resultados obtenidos de este proyecto nos permitirán en un futuro evaluar el potencial neuroprotector del extracto de Lippia alba en situaciones de neurodegeneración inducida por agentes quimioterapéuticos como la doxorrubicina. En este contexto, no solo se hace necesario seguir avanzando en el entendimiento de los mecanismos que a nivel celular y molecular llevan al deterioro neuronal inducido por el quimiocerebro, sino también, identificar alternativas terapéuticas que puedan proteger las propiedades estructurales y funcionales de la neurona expuesta a los estímulos deletéreos del tumor y los agentes quimioterapéuticos. Los flavonoides son un grupo de compuestos polifenólicos ampliamente distribuidos en el reino vegetal, que desempeñan un papel importante en la protección de las plantas contra factores ambientales adversos como la radiación UV y el estrés oxidativo. Estos compuestos se han relacionado con diversos efectos beneficiosos para la salud humana debido a sus propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias y antitumorales, entre otros. Por lo anterior, su consumo se ha asociado con la prevención de enfermedades crónicas, cardiovasculares, diabetes, cáncer y neurodegenerativas. A nivel del sistema nervioso, algunos estudios han demostrado que los flavonoides pueden proteger a las neuronas de lesiones inducidas por neurotoxinas6, reducir la neuroinflamación7 y mejorar la memoria, el aprendizaje y la función cognitiva 7-10. Estos efectos se deben, en parte, a su capacidad para regular diferentes vías de señalización que promueven la supervivencia y la diferenciación neuronal, así como la expresión de neurotrofinas como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)11. Por ejemplo, se ha reportado que los flavonoides pueden regular diferentes proteínas involucradas en señalización intracelular neuronal como quinasas y fosfatasas; así como la homeostasis de Ca+2 12. Por lo anterior, pueden modular vías de señalización como la de la fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K)/Akt y la vía de señalización de las proteínas quinasa activadas por mitógeno (MAPK), rutas canónicas que favorecen la activación de factores de transcripción y la unión de estos a secuencias promotoras que regulan diferentes mecanismos de plasticidad estructural y funcional10,11, impactando en fenómenos como la consolidación de la memoria, el aprendizaje y la cognición. El cáncer de mama es una enfermedad que afecta a millones de mujeres en todo el mundo1. Gracias al avance en los métodos de diagnóstico temprano y al desarrollo de tratamientos efectivos como la quimioterapia, radioterapia y las terapias biológicas, se ha mejorado significativamente la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, los efectos secundarios de estos tratamientos, especialmente en lo que se refiere a la quimioterapia, han aumentado la preocupación tanto de los pacientes como del personal médico. Una de las principales preocupaciones de los sobrevivientes de cáncer es la disfunción cognitiva, comúnmente conocida como “Quimiocerebro”, que se refiere a una disminución en las capacidades mentales, como la memoria, la concentración y la atención 2-4. El déficit cognitivo asociado a la quimioterapia puede tener un impacto significativo en la calidad de vida de quienes se someten a esta terapia, ya que puede afectar su capacidad para llevar a cabo actividades diarias, mantener empleos y tener relaciones sociales satisfactorias. Aunque la causa exacta del déficit cognitivo inducido por la quimioterapia no se comprende completamente, se cree que está relacionado con la neurotoxicidad del tratamiento, daños en el parénquima cerebral, respuesta inflamatoria exacerbada, obstrucción vascular cerebral y alteración de la función neuronal y de las células de soporte el sistema nervioso, como astrocitos y microglía3,5. En este contexto, no solo se hace necesario seguir avanzando en el entendimiento de los mecanismos que a nivel celular y molecular llevan al deterioro neuronal inducido por el quimiocerebro, sino también, identificar alternativas terapéuticas que puedan proteger las propiedades estructurales y funcionales de la neurona expuesta a los estímulos deletéreos del tumor y los agentes quimioterapéuticos. Los flavonoides son un grupo de compuestos polifenólicos ampliamente distribuidos en el reino vegetal, que desempeñan un papel importante en la protección de las plantas contra factores ambientales adversos como la radiación UV y el estrés oxidativo. Estos compuestos se han relacionado con diversos efectos beneficiosos para la salud humana debido a sus propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias y antitumorales, entre otros. Por lo anterior, su consumo se ha asociado con la prevención de enfermedades crónicas, cardiovasculares, diabetes, cáncer y neurodegenerativas. A nivel del sistema nervioso, algunos estudios han demostrado que los flavonoides pueden proteger a las neuronas de lesiones inducidas por neurotoxinas6, reducir la neuroinflamación7 y mejorar la memoria, el aprendizaje y la función cognitiva 7-10. Estos efectos se deben, en parte, a su capacidad para regular diferentes vías de señalización que promueven la supervivencia y la diferenciación neuronal, así como la expresión de neurotrofinas como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)11. Por ejemplo, se ha reportado que los flavonoides pueden regular diferentes proteínas involucradas en señalización intracelular neuronal como quinasas y fosfatasas; así como la homeostasis de Ca+2 12. Por lo anterior, pueden modular vías de señalización como la de la fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K)/Akt y la vía de señalización de las proteínas quinasa activadas por mitógeno (MAPK), rutas canónicas que favorecen la activación de factores de transcripción y la unión de estos a secuencias promotoras que regulan diferentes mecanismos de plasticidad estructural y funcional10,11, impactando en fenómenos como la consolidación de la memoria, el aprendizaje y la cognición. Lippia alba, también conocida como “Pronto alivio”, es una planta aromática y medicinal que se encuentra ampliamente distribuida en América Latina, incluyendo Colombia. Esta planta ha sido utilizada en la medicina tradicional para tratar diversas dolencias, y recientemente se ha demostrado que tiene propiedades antioxidantes, neuroprotectoras, anti-inflamatorias, analgésicas, ansiolíticas y antidepresivas13,14, lo que la convierte en una potencial fuente de compuestos bioactivos de interés en el área de enfermedades neurodegenerativas. Adicionalmente, estudios recientes realizados por el Laboratorio de Neurobioquímica de la PUJ encontraron que extractos polares de Lippia alba ricos en flavonoides tienen la capacidad de inducir aumento de la complejidad del árbol dendrítico de neuronas en monocultivo, lo que sugiere su potencial papel neuroprotector a través de la activación de mecanismos de plasticidad neuronal15. Sin embargo, la plasticidad estructural y funcional neuronal también está regulada por otro tipo de células que interaccionan con las neuronas. Así, los astrocitos son células del sistema nervioso central que interactúan directamente con los terminales pre y post-sinápticos, induciendo liberación de neurotransmisores y factores de tróficos, incrementando la sinaptogénesis y modulando la fuerza de las conexiones sinápticas. De esta forma juegan un papel fundamental en la regulación de la plasticidad estructural y funcional de las neuronas16-18. Adicionalmente, los astrocitos se caracterizan por expresar en su membrana receptores para neurotransmisores que al activarse generan un aumento en el Ca+2 intracelular18, lo que les permite a estas células modular su respuesta, sugiriendo que responden a la actividad neuronal. Por ejemplo, transcripcionalmente, la maduración neuronal afecta directamente la expresión del transportador de glutamato de astrocitos, GLT-119,20 y otros genes21. Por otro lado, existe evidencia que revela que la quimioterapia conduce a una desregulación persistente de células gliales como los astrocitos, lo que contribuye a la alteración cognitiva en pacientes sometidos a este tratamiento22, y demuestra la importancia de estudiar el comportamiento neuronal en la presencia de astrocitos. Sin embargo, no se han encontrado trabajos previos del efecto de Lippia alba sobre los astrocitos y la inducción de la plasticidad estructural neuronal mediada por estas células en este contexto. Por lo anterior, el presente proyecto busca determinar si el extracto etanólico de Lippia alba puede no solo modular la plasticidad estructural neuronal, sino también regular la plasticidad astrocitaria. Se propone que este efecto se lleva a cabo mediante un mecanismo que involucra la comunicación bidireccional entre neuronas y astrocitos, que es esencial para el efecto neuroplástico del extracto en condiciones basales. Los resultados obtenidos de este proyecto nos permitirán en un futuro evaluar el potencial neuroprotector del extracto de Lippia alba en situaciones de neurodegeneración inducida por agentes quimioterapéuticos como la doxorrubicina.