Evaluación de la función del factor de transcripción EB en fibroblastos de pacientes con Adrenoleucodistrofia ligada a X

La Adrenoleucodistrofia ligada a X (X-ALD) es una enfermedad peroxisomal, causada por un defecto en la proteína transportadora ALDP codificada por el gen ABCD1. Las mutaciones en ALDP, imposibilitan tanto a las células del sistema nervioso como de la glándula adrenal para transportar los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) desde el citosol hasta el lumen del peroxisoma. Lo anterior, favorece el acúmulo de éstos ácidos grasos a nivel citoplasmático generando alteraciones lisosomales y mitocondriales, que terminan afectando tanto al Sistema Nervioso Central como la Glándula Adrenal en los pacientes que presentan esta enfermedad. Hasta el momento no hay una comprensión total del proceso fisiopatológico, así como tampoco un tratamiento que permita mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Sin embargo, recientemente se ha descrito que el factor de transcripción PPAR-¿ es un posible regulador de este acúmulo y que éste a su vez se encuentra regulado por un regulado maestro conocido como el factor de transcripción EB (TFEB). Desde 2013, se conoce que los agonistas de PPAR-¿ pueden restaurar el metabolismo mitocondrial, la expresión de reguladores de la biogénesis y neutralizar el daño oxidativo a las proteínas y el ADN. Adicionalmente, pueden revertir la insuficiencia bioenergética en términos de favorecer el aumento de los niveles de ATP, las relaciones NAD+/NADH+H+, la actividad de la piruvato quinasa y la glutatión reductasa en un modelo animal para Adrenoleucodistrofia ligada a X. (1) Adicionalmente se sabe que TFEB regula el fenómeno de autofagia, proceso que se encuentra exacerbado y está asociado a la neurodegeneración, característica de patologías como Alzheimer, Parkinson y Huntington, así como también en la Adrenoleucodistrofia ligada a X (2,3,4). Sin embargo, el papel metabólico que TFEB pueda ejercer en X-ALD aún no se ha descrito. Por lo tanto proponemos evaluar en este proyecto el papel del el factor de trascripción EB (TFEB) en fibroblastos de pacientes con acúmulo de AGCML (X-ALD) debido a la imposibilidad de metabolizar estos en el peroxisoma.