Evaluación de extractos de plantas con potencial antinociceptivo que modulen la actividad del Receptor de Potencial Transitorio Anquirina 1 (TRPA1)

Proyecto: Investigación

Detalles del proyecto

Descripción

El TRPA1 es un canal iónico que pertenece a la familia de los canales TRP, que se expresa predominantemente en un subconjunto de neuronas somatosensoriales nociceptivas. Allí actúa como un sensor polimodal para diversos estímulos físicos y químicos, de origen extracelular e intracelular. Originalmente, se consideró que TRPA1 detectaba el frio nocivo y por lo tanto, el dolor asociado al frio (Story et al., 2003). Sin embargo, estudios posteriores sugirieron que TRPA1 está involucrado en la detección de hipersensibilidad al frío por debajo de los 17ºC, en lugar del dolor fisiológico por frío (Koivisto et al., 2018). Este canal se caracteriza por una marcada promiscuidad de agentes activadores que incluyen estímulos dolorosos o potencialmente dañinos como: Agonistas electrofílicos (Isotiocianato de alilo, cinamaldehído), que  interactúan con TRPA1 a través de la modificación de residuos de aminoácidos; agonistas no electrofílicos (mentol) que se unen de forma no covalente por un mecanismo aún desconocido (Logashina et al., 2019); radiación ultravioleta; oxígeno y mediadores inflamatorios endógenos (Laursen et al., 2014, Chen & Hackos, 2015, Viana, 2016). La activación de TRPA1 en las terminales nerviosas da como resultado la despolarización de la membrana y promueve una entrada local de calcio a través del canal. Esto induce la liberación de neuropéptidos como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), sustancia P o la neuroquinina A (Gustavsson et al. 2012). La presencia de estos neuropéptidos provoca una mayor amplificación de la nocicepción, el reclutamiento de células inmunes, la vasodilatación y la inflamación neurogénica (Geppetti et al., 2008). La inactivación de canales TRPA1 en ratones y el uso de antagonistas específicos han conllevado a relacionar la función del canal con la regulación de la percepción de la temperatura, inflamación, mecanosensación y dolor crónico  asociado con la inflamación (incluido el dolor visceral, artrítico, dolor por cáncer y migraña) (Bandell et al., 2004) (Kwan et al., 2006) (Viana, 2016). En general, se supone que los agentes proinflamatorios liberados en el sitio de la lesión, como las prostaglandinas, bradiquinina, serotonina y proteasas extracelulares, modulan TRPA1 a través de receptores acoplados a proteínas G y cascadas de señalización acopladas a fosfolipasa C (Kádková et al., 2017). Dado el papel de los canales TRPA1 en la percepción del dolor, éste se considera un blanco farmacológico prometedor para el desarrollo de analgésicos novedosos (Chen & Hackos, 2015). Aunque la evidencia hasta ahora reportada da cuenta de moléculas agonistas y antagonistas que modulan la actividad del canal TRPA1 tanto in vitro como in vivo, el uso de algunas de estas moléculas está limitado principalmente por su toxicidad, los efectos secundarios asociados con una alta reactividad de algunos compuestos, la especificidad en las especies y la escasa solubilidad (Logashina et al., 2019). Teniendo en cuenta que el dolor es considerado una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial, se hace relevante la búsqueda de compuestos que modulen específicamente la actividad de moléculas mediadoras, tales como los canales TRPA1, con bajos niveles de toxicidad y con una especificidad mayor que la presentada por los compuestos descritos hasta el momento.  Una alternativa que se plantea es el uso de extractos de plantas que puedan generar metabolitos secundarios con capacidad agonista o antagonista sobre el canal TRPA1. Previamente se ha descrito que plantas como Bidens pilosa (Cadillo) y Lippia alba (pronto alivio) se han usado tradicionalmente para aliviar diferentes tipos de dolor, lo que sugiere que contienen moléculas con potencial para regular vías de señalización nociceptivas. No obstante, no hay evidencia acerca de los mecanismos moleculares involucrados en la actividad de esas plantas. En el caso de Lippia Alba, se han encontrado los terpenos alcanfor y borneol (Stashenko et al., 2014), los cuales han sido estudiados previamente como antagonistas de TRPA1 (Logashina et al., 2019). De igual forma, se ha reportado que extractos de Bidens pilosa presentan una gran variedad de terpenos y flavonoides (Arroyo et al., 2010), que podrían modular la actividad del canal TRPA1.  Teniendo en cuenta estos antecedentes, en este trabajo se plantea evaluar el efecto de extractos de Bidens pilosa y Lipia alba, sobre la actividad de canales TRPA1 expresados de forma estable en una línea celular. Los resultados permitirán establecer si los extractos de esas plantas tienen metabolitos secundarios que puedan tener actividad agonista o antagonista sobre los canales TRPA1, implicados directamente en las vías del dolor.
EstadoFinalizado
Fecha de inicio/Fecha fin01/02/2130/03/23

Palabras clave

  • Pontificia Universidad Javeriana

Estado del Proyecto

  • Terminado