Estudios clínicos y moleculares en familias colombianas con síndrome de Usher. Fase IV.

El Síndrome de Usher comprende un grupo de desórdenes autosómicos recesivos caracterizados por sordera congénita neurosensorial, disfunción vestibular y Retinitis Pigmentosa progresiva (RP) (Kimberling, 1995). Afecta a un amplio segmento de la población global y es la principal causa de sordo - ceguera en el mundo. Su frecuencia ha sido estimada en 3,2/100.000 habitantes en Colombia (Tamayo, 1991), en 3,0/100.000 en Escandinavia (Hallgren, 1959; Nuutila, 1970) y en 4,4/100.000 en los Estados Unidos (Boughman, 1983). En Colombia la prevalencia del Síndrome de Usher constituye aproximadamente el 9,6% y el 10% de las poblaciones sordas y ciegas respectivamente (Tamayo, 1991; Tamayo, 1992). Se cree que el Síndrome de Usher tipo I es responsable por un estimado de 3-6% de todas las sorderas infantiles, y por cerca del 50% de todas las sordo - cegueras (Boughman, 1983). Por consiguiente, éste síndrome tiene especial relevancia al ser causante de una severa discapacidad sensorial doblemente limitante. En años anteriores, además de estudiar los aspectos científicos, nuestro grupo investigador realizó una evaluación psicosocial en pacientes afectados de Síndrome de Usher (Tamayo, 1995; Tamayo, 1997). Los resultados mostraron que la mayoría de los pacientes colombianos con Síndrome de Usher provienen de familias que no cuentan con los medios económicos suficientes para abastecer sus necesidades, lo cual no les permite proporcionar un completo soporte a los individuos afectados. Así mismo, una buena proporción de padres de familia, abandona el hogar o rechaza rotundamente a sus hijos, cuando se les confirma la doble limitación sensorial. Muchos de ellos se sienten rechazados, e incluso, aislados de su círculo social más cercano. Algunos no cuentan con seguro de salud; debido a ello tienen que cubrir su servicio médico por sus propios medios, y esta es una de las causas de la desinformación acerca de la enfermedad y de un manejo médico deficiente. A partir de dicho trabajo se resalta la importancia del diagnóstico temprano, de la educación en salud a la familia, de una ayuda psiquiátrica y de establecer un programa temprano de rehabilitación y educación para estas personas, según sus necesidades, capacidades y habilidades. El beneficio social de trabajar con la problemática de salud de esta gran minoría en todo el país, es innegable. Nuestra propuesta continúa una línea desarrollada anteriormente con la financiación de Colciencias. En el año 2001, Colciencias financió el proyecto de investigación ¿Ligamiento Génico y Estudios Mutacionales en 10 Familias Colombianas con Síndrome de Usher y aunque los resultados obtenidos representan un gran avance ya que en nuestra población hasta el momento no se tenía ningún tipo de información al respecto, es necesario seguir ampliando el numero de familias a estudiar, hasta lograr tener un dato para lograr una correlación genotipo-fenotipo más informativa de nuestra población. El trabajo mencionado se trataba de un estudio piloto en el cual se pretendía realizar pruebas moleculares en 10 familias colombianas con Síndrome de Usher; se realizó ligamiento génico en 11 familias (una más de lo previsto) y se observó que el 75% de las familias tipo I mostraron ligamiento al locus USH1B, y en el 25% se observó ligamiento a los loci USH1B y USH1C, quedando pendiente definir su tipificación. En el grupo USH1B se encontraron las mutaciones IVS42-26insTTGAG exón 43 en estado heterocigoto y la R634X (CGA-TGA) exón 16 del gen MYO7A en estado homocigoto. El 85.7% de las familias tipo II mostraron ligamiento al locus USH2A y en el 42.8% de ellas se encontró la mutación 2299delG en estado homocigoto, y en el 14.3% en estado heterocigoto. Se observa la alta frecuencia alélica de la mutación 2299delG en el gen de la Usherina (57.1%), mutación que es reconocida en la literatura como la más frecuente en el Síndrome de Usher tipo II (Beneyto, 2000). Sin embargo, para realizar una correlación genotipo-fenotipo más confiable, es preciso trabajar un mayor número de familias, dado que el estudio piloto anterior arrojó resultados solamente en 10. La línea de investigación busca obtener un mayor número de afectados y de familias genotipificadas, para el análisis correspondiente. En este estudio inicial se logró la identificación de familias informativas ubicadas en varias ciudades del país, pero ya que solo disponíamos de recursos para realizar los análisis genéticos en 10 de ellas, lastimosamente no pudimos ofrecer a las demás familias un resultado molecular. Por tanto, una de las fortalezas de este proyecto es que ya se han identificado los 20 propósitos de estas nuevas familias y contamos con la seguridad de completar la muestra poblacional propuesta. En este trabajo nos proponemos ampliar los estudios realizados hasta el momento en los aspectos moleculares del Síndrome de Usher, buscando así un mejor entendimiento de la enfermedad. Buscamos conocer la frecuencia de las mutaciones causantes de síndrome de Usher en nuestra población, así como la frecuencia de los subtipos genéticos y comparar el comportamiento de estas mutaciones frente a la población mundial. Para esto, pretendemos determinar mediante análisis de ligamiento génico, el subtipo genético al que esté asociada cada familia, en un estudio de pacientes detectados con Síndrome de Usher, pertenecientes a 20 nuevas familias informativas, 10 pertenecientes al subtipo clínico I y 10 al subtipo II de la enfermedad. Una vez determinado el subtipo genético, buscaremos identificar la mutación presente en cada afectado mediante secuenciación automática. La propuesta de realizar un completo estudio genético y molecular en Síndrome de Usher, constituye un trabajo de gran relevancia en la genética de enfermedades visuales y auditivas. Todo esto no sólo nos ayudaría a entender los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad y ofrecería una importante información clínica, genética y molecular a la investigación actual sobre el tema, sino que nos brindaría información necesaria para ofrecer a los pacientes educación en salud, ya que la pérdida de los sentidos de la visión y la audición es especialmente comprometedora para el individuo afectado, para su familia y para la sociedad. El costo social de un individuo sordo - ciego es muy alto. En el Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana contamos con los medios físicos necesarios para el desarrollo de este proyecto, además del personal adecuado y la población idónea para el estudio. Así también, tenemos el apoyo y colaboración de un grupo líder en el tema a nivel mundial, como son los investigadores del Boys Town National Research Hospital, dirigido por el Dr. William Kimberling, quien viene trabajando desde hace varios años en los aspectos genéticos y moleculares del Síndrome de Usher.