Estudio y estrategia de gestión de resistencia a los medicamentos antimicóticos

8.1 Identificación del tema y estado de los conocimientosLas enfermedades fúngicas invasivas (EFI) ocurren principalmente en condiciones de inmunosupresión severa como: neutropenia prolongada después de quimioterapia, trasplante, cortico-terapia prolongada y/o el uso de dispositivos médicos (catéteres). Los géneros Candida y Aspergillus son responsables del 70 a 90% de las IFI, se asocian con mortalidad significativa y con aumento en las estancias de hospitalización. Hoy en día, la mortalidad por hongos es mayor que la tuberculosis o la malaria (1). Grillot explica en la BEH 2013 que la dinámica de la epidemiología de las infecciones oportunistas está ligada a la evolución de los pacientes en riesgo. Por lo tanto se debe tener en cuenta que, al menos durante los próximos 25 años, las EFI aumentaran de forma significativa (2). Además, el tratamiento de estas infecciones es complicado hoy en día por la existencia de fenómenos de resistencia, explicando el porqué de la necesidad de analizar su impacto y proponer de forma urgente nuevas alternativas terapéuticas.Los mecanismos de resistencia de Candida spp a los azoles han sido caracterizados, algunos de ellos como sobreexpresión de mRNAs de bombas de eflujo y de la proteína ERG11p. Por otro lado, también ha sido descritas mutaciones sobre sobre los factores de transcripción y genes como ERG11, estos hallazgos han sido descritos especialmente por nuestro grupo (3,4). De igual forma hemos descrito la resistencia de Candida spp al grupo mas reciente de antifúngicos, las equinocandinas, el mecanismo que hemos descrito se basa en mutaciones de la enzima ß-1-3 glucan-sintasa (5). En Francia, los niveles de resistencia ya ascienden al 6% (6). Con respecto a la resistencia de Aspergillus fumigatus a azoles, se debe a alteraciones en los genes TR34/L98H, TR46/Y121F/T289A y ERG11, descrito en países como Francia (7) y Colombia (8). Sin embargo, el impacto real en la epidemiología de hongos en Latinoamérica se debe determinar especialmente donde se han realizado pocos estudios.La resistencia a los azoles es reversible mediante el uso del inhibidor estaurosporina de las proteínas quinasas (9) y por los tradicionales inhibidores de bombas de eflujo (10). Además, los derivados de geldamicina e inhibidores de Hsp90 han demostrado la capacidad de restaurar la sensibilidad de Candida albicans a las equinocandinas (11). Paralelamente, se han evidenciado enlaces funcionales entre Hsp90 y dos proteínas, calcineurina y Mkc1 de Candida (12). Sin embargo, la toxicidad de las moléculas no permite considerar la evolución clinica de los pacientes.Al final, la resistencia de Candida spp a equinocandinas (5) y Aspergillus spp a los azoles (13) es sin duda preocupante en el campo de la micología médica explicando la necesidad de proponer nuevas alternativas terapéuticas que busquen una mejor comprensión de los potenciales blancos y la identificación de posibles inhibidores.