Estudio del efecto neuroprotector mediado por receptores nAChR y análogos de la nicotina en la Enfermedad de Parkinson: Una aproximación desde la biología computacional para la identificación, modelamiento y reconstrucción metabólica.

1.1 Descripción del problema de investigación La Enfermedad de Parkinson (EP), como enfermedad neurodegenerativa genera una serie de eventos fisiológicos y neuropatológicos que deprimen progresivamente la habilidad motora de las personas; esto conlleva a que en estadios avanzados, funciones de movimiento comunes como levantarse, movilizarse o ejercer trabajo coordinado sean extremadamente difíciles. De allí entonces que la EP sea altamente costosa para los sistemas de salud públicos, y más aún para los pacientes jóvenes o menores de 50 años, cuya incidencia ha aumentado de las últimas décadas [1. De esta forma, al ser la EP un trastorno motor y no cognitivo como la enfermedad de Alzheimer, la búsqueda de alternativas terapéuticas se convierte en un objetivo clave no solo para mejorar la calidad de vida de los pacientes, si no también para su inclusión social activa. Ahora bien, múltiples estudios han buscado diferentes alternativas terapéuticas contra la EP sintomática y/o asintomática a partir de descripciones genético/moleculares; por ejemplo el uso de agentes neuroprotectores en el caso de EP asintomática (Vitamina E, selegilina, y coenzyme Q10), o anticolinérgicos en el caso de EP sintomática [1. Sin embargo, el avance progresivo de la enfermedad es un evento que dista de ser menguado, lo que ha obligado a la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas (más eficaces y con menores efectos secundarios), y en donde las fuentes naturales desconocidas se han convertido en foco importante de exploración y validación molecular. Dentro de este contexto es importante notar que existen múltiples factores moleculares relacionados con la patogénesis de EP, de los cuales se ha observado una convergencia sobre procesos claves como: i. El estrés oxidativo mediado por el metabolismo de la dopamina (DA), ii. disfunción mitocondrial y iii. neuroinflamación; este último mediado por acción multicelular en el cuerpo estriado. Existen fuertes evidencias que indican cómo el control de cualquiera de estos procesos claves puede atenuar las manifestaciones críticas de la EP; por ejemplo la activación del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), el cual no solo se relaciona con la liberación de la dopamina (agente protector), sino porque promueve rutas neuroprotectoras como anti-inflamatorias, o de generación de a agentes antioxidantes. Es interesante notar que la activación de los receptores nARChR promueven su misma re-expresión, lo cual es un factor clave por su afectación en la depresión celular en EP; de allí entonces que sean estos un blanco importante contra la enfermedad. 1.2 Justificación: (Se Ingresa en el Descriptor de Pertinencia en el SIAP) Dentro del contexto de alternativas terapéuticas para la EP, es importante destacar como través de estudios epidemiológicos en fumadores, se ha demostrado el rol de la nicotina como agente neuroprotector a pesar de sus propiedades adictivas y de toxicidad sobre diferentes sistemas y órganos del cuerpo. De allí entonces, es importante la búsqueda de moléculas de origen natural que puedan unirse al receptor nicotínico de acetilcolina nAChR, lo cual se puede lograr a partir de la identificación de análogos a la nicotina, que ejerzan los mismos efectos benéficos pero que carezcan de toxicidad [2, 3. Adicionalmente, trabajos previos experimentales desarrollados por nosotros en la Pontificia Universidad Javeriana Bogotá, y en donde se reconocieron nuevos análogos de nicotina, han evidenciado este rol neuroprotector en líneas celulares, lo que valida el hecho de explorar y describir claramente estos análogos en el contexto de nuevos fármacos y desde enfoques más integradores como los propuestos desde la biología computacional. De esta forma, siendo la Enfermedad de Parkinson (EP) la segunda enfermedad neurodegenerativa de impacto global, y la nicotina una sustancia tóxica pero con efectos neuroprotectores en pacientes con EP; el presente proyecto pretende generar un avance en la comprensión de los mecanismos neuroprotectores mediados por moléculas análogas no tóxicas la nicotina y particularmente por su interacción con receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), claves en la neuroprotección. Se probarán mediante métodos de biología computacional y bioinformática, compuestos análogos de la nicotina preseleccionados experimentalmente, y de los cuales no hay información científica clara, o se desconoce el efecto molecular que puedan tener a nivel del sistema nervioso central y las posibles vías de señalización implicadas, todo lo anterior en pro de identificar candidatos farmacológicos viables para el tratamiento de la EP.