ESTUDIO DE LA MODULACIÓN DEL RECEPTOR NUCLEAR PPARγ COMO BLANCO TERAPÉUTICO EN EL CÁNCER DE COLON

En el 2022 en Colombia, el cáncer de colon ocupó el tercer puesto en incidencia, y mortalidad (1). Actualmente, el tratamiento para el cáncer de colon en estadíos avanzados requiere tanto resección quirúrgica del tumor como quimioterapia. Sin embargo, su efectividad disminuye, aumentando la probabilidad de recurrencia del cáncer y descenso en un 27% de la tasa de supervivencia a 5 años (2,3), por lo que aún se requieren de nuevas opciones terapéuticas que permitan el desarrollo de enfoques más efectivos y dirigidos para estos pacientes (4). Entre los mecanismos moleculares involucrados en el cáncer de colon se encuentran los regulados por los PPARs. Al ser receptores nucleares modulables por ligandos sintéticos o provenientes de la dieta han sido ampliamente estudiados en cáncer. No obstante, su papel sigue siendo controversial y dependiente del contexto tumoral. Mientras que PPARγ ha sido mayormente asociado con efectos antitumorales en cáncer de colon, otros miembros de esta familia, como PPARβ/δ, han mostrado posibles efectos pro-tumorales en mismo tipo de cáncer (5, 6), este efecto pro-tumoral se relaciona con la inhibición de la diferenciación de células madres intestinales, aumentando el riesgo de generación de células madres tumorales (7). En particular, existen evidencias sobre el papel antitumoral de PPARγ en la inhibición de la proliferación celular, la modulación del metabolismo lipídico y el estrés oxidativo en la célula tumoral (8). De este último mecanismo se ha planteado in silico que activadores de PPARγ regulan la expresión y actividad de enzimas antioxidantes y la inducción de la peroxidación lipídica (9). Sin embargo, falta por dilucidar experimentalmente cómo el estrés oxidativo modulado por PPARg puede ejercer un papel antitumoral. Por otra parte, se ha reportado que el aumento del estrés oxidativo y la oxidación del ion ferroso (Fe+2) generan muerte de las células tumorales por peroxidación lipídica de sus membranas, fenómeno conocido como ferroptosis (10,11). Interesantemente, la lipogénesis se relaciona directamente con la ferroptosis en células de adenocarcinomas pancreáticos (12,13), y en nuestro laboratorio se reportó que el extracto etanólico de la planta Tillandsia usneoides induce la muerte de lineas celulares de cáncer de colon a causa del estrés oxidativo y la lipogénesis mediada por PPARγ (14). Adicionalmente, el agonista de PPARγ, pioglitazona, induce la muerte de células tumorales de pulmón a través de un mecanismo diferente a la apoptosis (15); y considerando que la expresión de una importante enzima estimuladora de la ferroptosis, LPCAT3, está directamente relacionada con PPARγ y la lipogénesis (16), la pregunta de investigación que se postula es: ¿Cuál es el mecanismo de muerte relacionado con el aumento del estrés oxidativo inducido por la activación de PPARγ en las células de cáncer de colon? Para resolver esta pregunta se utilizarán las células de cáncer de colon SW480 y HT29 que se tratarán con pioglitazona o extractos de T. usneoides, y se evaluará su efecto en la peroxidación lipídica, estrés oxidativo, viabilidad y expresión de marcadores de ferroptosis como LPCAT3. Con los resultados obtenidos, se aportará evidencia científica sobre los mecanismos de muerte diferentes a la apoptosis modulados por la activación de PPARγ, siendo de gran utilidad para el desarrollo de nuevos tratamientos a base de plantas que induzcan ferroptosis.