Epigenética y cáncer de pulmón.

La epigenética está definida como la ciencia que estudia los cambios heredables en la expresión génica que ocurren sin cambios en la secuencia de ADN. Esta definición hace referencia a los mecanismos que regulan la expresión génica, los cuales pueden ocurrir por cambios en el código de histonas y/o por cambios en la metilación del ADN. El genoma de los eucariotas se encuentra empaquetado organizadamente formando un complejo ADN-proteínas denominado cromatina. De ésta manera Los nucleosomas están formados por un octámero de proteínas histónicas sobre las cuales el ADN se enrrolla (147pb por nucleosoma aprox). Los extremos N-terminal de las histonas que forman el nucleosoma usualmente son modificados postraduccionalmente (acetilaciones, metilaciones, fosforilaciones, entre otras) y en consecuencia, pueden alterar su afinidad por el ADN lo que a afecta directamente la transcripción (7 y 8). Estas modificaciones son catalizadas por enzimas específicas como las histona acetilasas (responsables de acetilación) y las histona- metiltransferasas (responsables de mono, di y trimetilación). A su vez, La remoción de estas modificaciones es mediada por enzimas histonas deacetilasas (HDAC) y proteínas con acción demetiltransferasa (HDMTs). La metilación del ADN por su parte también es un mecanismo de regulación transcripcional mucho más estable que las modificaciones de histonas. La metilación del ADN consiste en la adición de grupos metilo a las citosinas presentes en islas CpG de regiones promotoras; y está mediado por enzimas ADN metiltransferasas (7). Este mecanismo epigenético es de vital importancia para mantener el silenciamiento génico en el desarrollo normal, la impronta genómica y la inactivación del cromosoma X(7). Estos antecedentes han permitido establecer que los seres vivos son mucho más que un catálogo de genes, y que conocer el contenido genético de un organismo no es suficiente para entender el funcionamiento de un organismo. Hoy en día se sabe que las células al dividirse transmiten a su descendencia su secuencia de ADN (el genoma) y de igual manera transmiten marcas moleculares (epigenoma) que determinan que genes estarán activos y cuáles no. Hasta el día de hoy la Genética ha demostrado que el genoma se mantiene prácticamente idéntico en todas las células de un organismo durante toda su vida. Por el contrario la epigenética señala que el epigenoma es dinámico y que cambia de un tipo celular a otro y de un momento de la vida a otro, respondiendo en muchos casos a señales medioambientales. La interacción entre los genes y el ambiente define gran parte de lo que somos, y la epigenética está ayudando a comprender esa interacción, así como su relación con los estados celulares relacionados con la biología del desarrollo, la embriología, la evolución y el desarrollo de patologías como el cáncer. Se ha descrito que en la célula tumoral ocurren cambios epigenéticos que pueden inactivar a genes importantes para el control de la proliferación y crecimiento celular (genes supresores de tumores). De esta manera, la célula inicia un período de proliferación y crecimiento descontrolado, lo que se relaciona con las primeras etapas del desarrollo del tumor. Otra manera mediante la cual la epigenética participa en la progresión tumoral, es mediante la desregulación positiva en la expresión de genes que promueven el desarrollo del tumor (oncogenes). Esta desregulación en la expresión de genes con actividad supresora de tumor u oncogénica, ocurre por la existencia de patrones epigenéticos aberrantes en los promotores de estos genes. Estos patrones epigenéticos involucran cambios en el código de las histonas (patrones de acetilación, metilación, fosforilación, entre otras) y/o metilación del ADN. Por ejemplo en pacientes de cáncer gástrico y de mama se han detectado reducciones globales en los niveles de marcas asociadas con represión transcripcional que ocurren en paralelo con hipometilación de ADN en promotores de algunos Oncogenes (5 ror1). El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer en el mundo y se ha establecido que produce alrededor de 1.3 millones de muertes por año. A nivel mundial, este tipo de cáncer es más frecuente en hombres y el segundo más frecuente en mujeres después del cáncer de mama. Existen dos tipos de cáncer de pulmón; el de células pequeñas (SCLC/smaller cell lung cancer) y de células no pequeñas (NSCL/non small cell lung cancer); siendo éste último el más frecuente. En Colombia para el 2011, la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón fue de 8.61 por cada 100000 habitantes. Si bien la presencia de factores genéticos es importante para el desarrollo del cáncer de pulmón, se ha determinado que en éste tipo de cáncer el componente medioambiental es un evento determinante para la progresión tumoral de aproximadamente el 70% de los pacientes con diagnostico positivo. Dentro de los factores ambientales que pueden intervenir en la generación de este cáncer, se encuentran el consumo de tabaco, la inhalación y posterior acumulación de Radón y Asbestos en el tejido pulmonar, la contaminación ambiental, entre otros. Por ejemplo, se ha reportado que el consumo de tabaco influye en la desactivación de genes supresores de tumores mediante la presencia de modificaciones epigenéticas aberrantes en los promotores de éstos genes. Teniendo en cuenta estos antecedentes y la importancia de la epigenética como mecanismo regulador de la expresión o represión de genes involucrados con el desarrollo tumoral pulmonar; el Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana en la actualidad está incursionando en esta nueva disciplina. Específicamente analizando los mecanismos epigenéticos que regulan la expresión de genes involucrados con la metástasis y la progresión tumoral en pacientes con cáncer pulmonar (NLX-2, ROR1 y RUNX2). Estos estudios contribuirán significativamente con el conocimiento de la enfermedad y a futuro pueden contribuir con posibles tratamientos y terapias más efectivas. Si bien algunos investigadores sostienen que las células tumorales obtenidas directamente de los pacientes son la mejor manera de estudiar la genómica del cáncer. Recientes publicaciones en el área avalan el uso de líneas celulares para evaluar la presencia de mutaciones de ciertos genes, evaluar la presencia de anomalías cromosómicas en ciertos tipos de cáncer, evaluar la presencia de metilación de ADN en genes que codifican para genes supresores de tumores y oncogenes. Por esta razón a pesar de que nuestro grupo de investigación tiene acceso a muestras de pacientes diagnosticados con cáncer pulmonar para la ejecución de proyectos en el área; tiene interés en implementar el uso de líneas celulares en cáncer de pulmón (humano) en el laboratorio, con el fin de tener aproximaciones experimentales que permitan dirigir de una manera más eficiente los análisis en las muestras obtenidas de pacientes. Es por esto que la línea de Citogenética, estructura y función cromosómica propone como tema de este semillero: Análisis de expresión de los genes NKX-2, ROR1 Y RUNX2 en la línea celular de origen tumoral pulmonar A549 y en fibroblastos normales de pulmón MRC-5. Se ha determinado que la presencia de estos genes está relacionada con eventos de metástasis y la transición epitelio-mesénquima en algunos tipos de cáncer de tejido sólido, como el cáncer de mama. La ejecución de ésta propuesta será un aporte fundamental al conocimiento del cáncer de pulmón y será la base de futuras investigaciones relacionadas con los mecanismos que regulan la expresión de éstos genes tanto en líneas celulares como en pacientes con neoplasias. A través de esta iniciativa de investigación los estudiantes podrán adquirir habilidades, destrezas y conocimientos que les permitirán incursionar en temas de investigación afines. De igual manera su participación en los semilleros asegura que su formación a nivel de pregrado se vea enriquecida por la interacción activa en un ambiente académico en el que se puede discutir, analizar, proponer, aprender y fortalecer conocimientos.