Efecto metabólico de la metformina como alternativa terapéutica en el tratamiento de la médula ósea leucémica.

A pesar de grandes avances en el tratamiento de las leucemias, estas enfermedades continúan siendo incurables en la mayoría de los pacientes debido en gran parte a la ineficacia de los agentes quimioterapéuticos para atacar células progenitoras leucémicas que se esconden en la medula ósea. Recientes investigaciones demuestran que las células estromales mesenquimales de la medula ósea (MSC) promueven la quimioresistencia, la anaplerosis, y el efecto Warburg en blastos leucémicos (1). Curiosamente estos fenotipos son orquestados a través de alteraciones metabólicas que incrementan la actividad del ciclo de Krebs a través del aumento en la oxidación de ácidos grasos (2). Aun más, etomoxir un inhibidor de la enzima limitante para la oxidación de ácidos grasos, carnitina-palmitoil transferasa 1 (CPT1) sensibiliza células leucémicas cultivadas en estratos de MSC a la inducción de apoptosis, y en combinación con quimioterapia demuestra un efecto terapéutico en ratones NOD/Scid injertados con leucemias humanas. Esta anterior observación indica la existencia de un blanco metabólico que podría ser atacado para el tratamiento de la medula ósea leucémica. Desafortunadamente, el uso de etomoxir está limitado por su toxicidad crónica (esteatosis hepática y dislipidemias musculares (3, 4)) y por su alto costo. Por otra parte, el agente antidiabético metformina inhibe parcialmente la cadena de transporte de electrones en la mitocondria, reduce los niveles de colesterol lipoproteínas y cuerpos cetónicos (5-7), sensibiliza células progenitoras de cáncer de mama a la quimioterapia (8), y en dos estudios retrospectivos mejoró las respuestas patológicas a la quimioterapia neoadyuvante, y redujo el riesgo de mortalidad asociada con cáncer en pacientes diabéticos de tipo II con tumores sólidos (9, 10). Adicionalmente su costo es mucho menor que el de etomoxir, y su farmacología bien conocida ya que millones de personas en el mundo toman metformina. Sin embargo sus efectos metabólicos y quimiosensibilizantes en leucemias cultivadas en MSC no se conocen. Aquí proponemos investigar 1) si la metformina induce perturbaciones en el metabolismo de células leucémicas cocultivadas con MSC, 2) si los efectos metabólicos de metformina sensibilizan células leucémicas cultivadas en MSC a los efectos citotóxicos de la quimioterapia, y 3) si la metformina evidencia efectos en la clonogenicidad de células leucémicas o progenitores normales de sangre de cordón umbilical.