Efecto del factor de transcripción EB sobre la función mitocondrial en un modelo de fibroblastos con Adrenoleucodistrofia ligada a X.

La Adrenoleucodistrofia ligada a X (X-ALD) es una enfermedad, en principio de carácter peroxisomal, causada por un defecto en la proteína transportadora ALDP codificada por el gen ABCD1. Las mutaciones en ALDP imposibilitan, tanto a las células del sistema nervioso como de la glándula adrenal, para transportar los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) desde el citosol hasta el lumen del peroxisoma. Lo anterior, favorece el acúmulo de estos ácidos grasos a nivel citoplasmático generando alteraciones lisosomales y mitocondriales, que terminan afectando tanto al Sistema Nervioso Central como la Glándula Adrenal en los pacientes que presentan esta enfermedad. Hasta el momento no hay una comprensión total del proceso fisiopatológico, así como tampoco un tratamiento que permita mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Sin embargo, recientemente se ha descrito que el factor de transcripción PPAR-¿ es un posible regulador de este acúmulo y que éste a su vez se encuentra regulado por el factor de transcripción EB (TFEB) considerado maestro en la regulación lipídica. Así, se conoce que los agonistas de PPAR-¿ pueden restaurar el metabolismo mitocondrial, la expresión de reguladores de la biogénesis y neutralizar el daño oxidativo a las proteínas y del ADN. Adicionalmente, pueden revertir la insuficiencia bioenergética en términos de favorecer el aumento de los niveles de ATP, las relaciones NAD+/NADH+H+, la actividad de la piruvato quinasa y la glutatión reductasa en un modelo animal para Adrenoleucodistrofia ligada a X (1). Adicionalmente, se sabe que TFEB regula el fenómeno de autofagia, proceso que se encuentra exacerbado y está asociado a la neurodegeneración, característica de patologías como Alzheimer, Parkinson y Huntington, así como también en la Adrenoleucodistrofia ligada a X (2-4). Sin embargo, el papel metabólico que TFEB pueda ejercer en X-ALD aún no se ha descrito. Por lo tanto, en este trabajo se pretende caracterizar la función regulatoria del factor de trascripción EB (TFEB) sobre los procesos y organelos subcelulares alterados en la X-ALD (mitocondria y lisosoma), en fibroblastos de pacientes con diagnóstico comprobado de X-ALD. Con el fin de estudiar el efecto que ejerce el factor de transcripción EB (TFEB) sobre las funciones mitocondriales y lisosomales, así como el efecto regulador sobre el metabolismo lipídico en este modelo de X-ALD. Lo que puede contribuir a identificar posibles blancos potenciales de intervención para orientar futuras estrategias terapéuticas.