Efecto de la suplementación con vitamina A sobre los niveles de citoquinas proinflamatorias y la expresión génica de PPARg y moléculas de adhesión.

Planteamiento del problema de investigación y Justificación: Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2001 las enfermedades crónicas causaron aproximadamente 60% del total de defunciones notificadas en el mundo y un 46% de la carga mundial de morbilidad (1) y de estas casi la mitad son por enfermedades cardiovasculares (ECV) (2). Una alta incidencia de ECV afecta de forma negativa social y económicamente a los países en vía desarrollo, allí tiende a golpear a aquellos que se encuentran en sus años laborales más productivos (3). En Colombia la ECV es la principal causa de mortalidad después de muerte violenta en mayores de 45 años (4) y actualmente la edad de aparición es cada vez menor y en personas de escasos ingresos. En países desarrollados como Estados Unidos se ha cuantificado la carga económica que representa la ECV; en el 2006, fue de casi 400 millardos (3); este impacto económico hace referencia tanto a costos directos para el sistema de atención de salud como a pérdidas indirectas para la economía a través de la pérdida de días de trabajo; al menos 21 millones de años de futura vida productiva se perderían debido a la ECV cada año (3). La acumulación de lipoproteina de baja densidad, LDL, en las paredes de los vasos, al parecer, es uno de los mecanismos que desencadena la respuesta inflamatoria característica de la ECV (5). La LDL parcialmente oxidada (LDLox) es captada por macrófagos en la región abluminal del endotelio; esta captación es mediada por el receptor nuclear activado proliferador de peroxisomas (PPAR), expresado en macrófagos, que a su vez induce la expresión de receptores limpiadores o ¿basuriegos¿ como la molécula de adhesión CD36 (6,7). La expresión de esta molécula también permite la salida de colesterol y fosfolípidos de los macrófagos hacia receptores extracelulares (13). Los macrófagos en este proceso expresan también otras moléculas, la molécula de adhesión celular (VCAM), la proteína quimoatrayente de monocitos 1 (MCP-1) e inducen la secreción de citoquinas proinflamatorias como la iterleuquina (IL-1), IL-6, el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa¿ e interferon gama (IFN g)¿y de proteínas de fase aguda como la proteina C reactiva (PCR) (8). El receptor PPAR, quien regula el ingreso y la salida del colesterol de los macrófagos, debe heterodimerizar con el receptor de retinoides X (derivados de la vitamina A) (RXR). Los retinoides a su vez se unen a los receptores nucleares para el ácido retinoico (AR) RAR y a RXR para modular la transcripción de moléculas de adhesión, citoquinas entre otras proteínas (9). El heterodímero PPAR/RXR induce la expresión de CD36 y de esta forma promueve el ingreso de lípidos a la célula (10). Sin embargo, también heterodimeriza con el receptor X hepático (LXR) para permitir la salida del colesterol de la célula, manteniendo un equilibrio entre el ingreso y la salida del colesterol de los macrófagos (12). El AR modifica los efectos de la expresión de PPAR sobre la transcripción de moléculas relacionadas con la aterogénesis. La suplementación in vitro con AR y LDLox incrementa exponencialmente la expresión del gen PPAR y de su ligando CD36 en monocitos aislados de placas ateroscleróticas, lo que sugiere que el AR puede, in vitro, favorecer la acumulación de lípidos en la región abluminal del endotelio. Por otro lado, el AR puede reducir in vitro e in vivo la secreción de citoquinas proinflamatorias y moléculas de adhesión atenuando el efecto inflamatorio local (11). El consumo de vitaminas antioxidantes y de retinol han sido relacionados con reducción de morbimortalidad por ECV, puesto que estas vitaminas reducen los efectos inflamatorios u oxidativos de las LDLox. Sin embargo, los resultados publicados hasta el momento son contradictorios (12). Adicionalmente, se desconocen los efectos de la suplementación con retinol en sujetos adultos sanos, puesto que los estudios se han desarrollado en sujetos enfermos. Además, se tiene que tener en cuenta que, al ser este nutriente importante en la diferenciación celular y en la embriogénesis, el objeto de estudio en la mayoría de los trabajos han sido niños, gestantes o lactantes. En nuestro medio existe un alto consumo de suplementos nutricionales sin prescripción y sin antecedentes de deficiencia nutricional. Pero hay que tener en cuenta que el papel de las vitaminas antioxidantes en el contexto de las ECV va más alla de reducir compuestos endógenos oxidados; éstas regulan vías complejas de señalización que pueden, en ciertas condiciones, generar efectos no deseados. Bajo los anteriores supuestos, en este estudio pretendemos responder las siguientes preguntas ¿En sujetos sanos, puede la suplementación con retinol, en cantidades que normalmente se encuentran en los suplementos nutricionales, incrementar la expresión de los genes (PPARg/RXR,CD36, VCAM-1) que participan en la génesis de la aterosclerosis? ¿En sujetos sanos, la suplementación con retinol incrementa la secreción de CQ proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNFa, IFNg) o proteínas de fase aguda (PCR)? ¿El efecto de la suplementación con retinol sobre la expresión génica, las CQ proinflamatorias y proteínas de fase aguda es diferente en sujetos sanos en diferentes etapas de su proceso vital?