Efecto de la adiponectina en la expresión del receptor de andrógenos en líneas celulares de cáncer de seno RE+

El cáncer de seno (CS) es el principal tipo de cáncer que afecta a las mujeres alrededor del mundo (1). Según el Instituto Nacional de Cancerología, en Colombia se observa un crecimiento en las tasas de incidencia y mortalidad (2013 vs 2017), razón por la cual, en nuestro país el CS se considera un problema de salud público (2–4). Para el año 2020 se registraron 15.509 casos nuevos de CS en Colombia y se reportaron 4.411 muertes a causa de esta neoplasia (1), ubicándose como la primera causa de muerte en mujeres colombianas (1,5,6). El CS es una enfermedad muy diversa y heterogénea (7), lo cual dificulta los métodos para su diagnóstico y posterior tratamiento (8). Factores clínicos como el tamaño del tumor, grado histológico, ganglios linfáticos, además de marcadores patológicos (Receptor de Estrógenos-RE, Receptor de Progesterona-RP, Receptor de crecimiento epidérmico humano 2 - HER2 y Ki67) se han evaluado como indicadores pronósticos de la enfermedad (9). Sin embargo, cuando se habla de predicción de resultados individuales, estos marcadores presentan una capacidad limitada, ya que pacientes con las mismas características clínico-patológicas pueden tener desenlaces muy diferentes (10). De hecho, el 75% de los casos con CS son RE positivos (RE+) y se caracterizan por tener un pronóstico más favorable, respecto a tumores RE negativos (RE-) (9). Sin embargo, a pesar de que tumores RE+ son blanco de terapia anti-estrogénica, más del 30% de estos casos no responde adecuadamente a la terapia (11). Además, se ha reportado que los estrógenos no son las únicas moléculas esteroideas relacionadas con CS (12–14), e incluso transcripción regulada por hormonas ha sido identificada en tumores de CS RE- o con bajos niveles de expresión del mismo (15,16). Estos resultados, claramente sugieren la participación de otras hormonas y sus receptores en el desarrollo de CS. Uno de ellos es el receptor de andrógenos (RA), el cual es ampliamente expresado en células epiteliales normales, así como en la gran mayoría de tumores de CS RE+ (70-90%) (17,18). Aunque no se ha definido completamente la importancia clínica y biológica de la expresión del RA (19), diferentes trabajos indican que tumores de seno RE+/RA positivos (RA+), tienen mejores pronósticos (9). Estudios in vitro han demostrado que la señalización de RA inhibe la proliferación mediada por el RE en células de CS RE+ (20,21). Este efecto inhibidor, parece ser regulado por competencia entre RA y RE por los elementos de respuesta a estrógenos (EREs) (22), presentes en genes blanco del RE involucrados, entre otros procesos, en la proliferación celular (23). Sin embargo, el uso terapéutico de antagonistas del RA aún no se ha implementado en el tratamiento clínico, debido a que la evidencia actual no es concluyente (24); todo esto explicado porque los mecanismos de acción del RA no se han caracterizado adecuadamente, lo cual hace necesario identificar nuevos genes y proteínas que regulen, o sean regulados, por la vía de señalización del RA. Por otro lado, se sabe que el riesgo de padecer CS aumenta debido a factores biológicos, reproductivos, ambientales y al estilo de vida (9,25–27). Dentro de este último, el sedentarismo y los malos hábitos alimenticios han llevado a que el sobrepeso (índice de masa corporal - IMC ³ 25) y la obesidad (IMC ³ 30) se conviertan en un problema de salud pública mundial (5). Varias revisiones sistemáticas y meta-análisis han demostrado que mujeres obesas tienen 1.1–1.7 veces más riesgo de desarrollar CS (28–33). Desde el punto de vista biológico, el tejido adiposo modifica el comportamiento celular mediante variaciones en la secreción de hormonas androgénicas y de oligopéptidos biológicamente activos, denominados adipoquinas (34). Entre estas la adiponectina (ADPN) parece tener efectos antiproliferativos y proapoptóticos en células de CS ER+ y ER- (35). De hecho se ha establecido que bajos niveles de ADPN se asocian no solo con obesidad, sino también con riesgo aumentado de CS en mujeres pre y postmenopáusicas, lo cual fue recientemente confirmado en un meta-análisis que incluyó alrededor de 30 estudios y más de 7000 casos (36). Aunque los mecanismos que explican estas asociaciones no están totalmente claros, la ADPN activa a AMPK, proteína que induce un fuerte efecto inhibidor de la vías de señalización protumorigénicas MAPK y PI3K/AKT (37–39). A pesar de lo anterior, varios estudios han mostrado que ADPN puede también incrementar la proliferación de células ER+, e incluso interferir negativamente con la activación de AMPK (40–44). Como ya se mencionó, la señalización del RA tiene un papel positivo en el pronóstico de tumores de seno ER+, al bloquear la función del RE. En este contexto, se ha reportado que la ADPN previene la aromatización de andrógenos (45), lo cual conlleva a disminución en la producción de estrógenos y baja activación de ER; esto además podría aumentar la disponibilidad de hormonas androgénicas y por lo tanto incrementar la estimulación del RA en el tejido mamario. De esta forma, los bajos niveles de ADPN que son comúnmente observados en obesidad y cáncer, podrían favorecer la progresión de CS mediada por el RE al reducir la activación de la señalización del RA, el cual se ha visto emplea vías similares a las usadas por la ADPN (MAPK y PI3K/AKT) (46–48). Así mismo, no se puede excluir que la ADPN ejecute sus funciones en células de CS regulando, directa o indirectamente, la expresión del gen del RA. De hecho, varios factores de transcripción que reconocen el promotor del RA (e.g., AP-1, CREB, FOXA1 and SP1), pueden ser regulados por vías estimuladas por la ADPN (49). En línea con lo anterior, se ha indicado que algunas adipoquinas pueden suprimir la proliferación de células dependientes de andrógenos (LNCaP), al reducir la expresión del RA (50). En CS RE+, disminución en la expresión del RA por bajos niveles de ADPN, promoverían el crecimiento tumoral debido a que los bajos niveles del RA no tendrían la capacidad de inhibir la señalización del RE. En conjunto, la evidencia sugiere que la ADPN tiene el potencial de transactivar al RA, tal como se ha reportado que lo hace con el RE (41,42). No obstante, aunque a la fecha no hay evidencia de una relación directa entre la señalización del RA y la señalización de ADPN, se ha demostrado que la expresión del RA aumenta durante la diferenciación adipogénica (51). Además, estudios preclínicos indican que la localización nuclear del RA aumenta en experimentos in vivo con ratas obesas, en la cuales el tratamiento con medicamentos antiandrogénicos inhibe la progresión del tumor de CS (52). Del mismo modo, en otros estudios se observó un mayor riesgo de CS en un grupo de pacientes que presentaban un alto IMC y tumores RE+/RA+ (53). Teniendo en cuenta todo lo anterior, podría existir una posible relación entre la expresión del RA y los niveles de ADPN en tumores de seno ER+; sin embargo, estudios que establezcan posibles asociaciones entre la señalización del RA y la ADPN en este tipo de cáncer son limitados. Determinar dichas asociaciones, permitirá comprender y plantear más claramente las relaciones que existen entre la patología de este subtipo tumoral de CS y la obesidad, e incluso sugerir nuevos objetivos terapéuticos que puedan ser usados, a futuro, en conjunto con tratamientos clásicos. Teniendo en cuenta lo anterior, la hipotesis nula (Ho) de este trabajo es que la ADPN no afecta la expresión y activación del RA en lineas celulares de CS ER+; mientras que la hipotesis alterna (Ha) es que la ADPN si afecta la expresión y activación del RA en lineas celulares de CS ER+, lo cual se relaciona con cambios de la proliferación y supervivencia de estas celulares tumorales.