Contribución del factor de transcripción RUNX2 en la progresión del cáncer de pulmón.

El cáncer de pulmón es una de las causas más comunes de muerte en el mundo, representando aproximadamente el 12.7% de nuevos casos reportados [1. Para el 2012 en Colombia se reportaron 104 casos de muerte por día, según estadísticas de Globocan [2. El desarrollo del cáncer de pulmón puede ser debido a factores genéticos epigenéticos y ambientales o la interacciones entre estos factores [3,[4. Debido a que el número de muertes por cáncer de pulmón y de casos nuevos reportados han incrementado, se espera que el cáncer de pulmón en algunos años sea la primera causa de muerte en el mundo siendo los países subdesarrollados los más afectados por el alto consumo de tabaco y la exposición a contaminación ambiental [1 Se ha reportado que algunos factores de transcripción relacionados con la diferenciación de células mesenquimales en la embriogénesis podrían estar participando activamente en procesos de progresión tumoral, permitiendo la activación de oncogenes, reprimiendo la activación de genes supresores de tumores o genes reparadores de ADN, inhibiendo directamente la apoptosis de células tumorales y/o favoreciendo la transición epitelio mesénquima [5. Dentro de estos factores de transcripción se encuentra Runx-2 el cual en el desarrollo embrionario es el regulador maestro de la diferenciación osteoblástica [6 Se ha descrito que Runx2 como factor de transcripción en cáncer puede regular la expresión de genes antiapoptóticos como survivin y Bcl-2 mediante su unión directa a los promotores. Estos resultados fueron reportados en pacientes y líneas celulares de cáncer de seno y próstata [5, 7, 8. De igual manera en cáncer de tiroides, se ha establecido que Runx2 está directamente involucrado con la transición epitelio mesénquima; mediante la regulación de la expresión de genes relacionados con la adhesión celular como es el caso de E-Cadherina. En cáncer de pulmón NSCLC estudios recientes en humanos han reportado aumentos significativos en la expresión de RNAm y proteína de Runx2 en tejido tumoral [9,10. En éste mismo estudio se demostró que estos incrementos están directamente relacionados con el tamaño del tumor, estadío y metástasis a nódulos linfáticos [9. Estos resultados confirmaron lo reportado previamente en el 2012 por el grupo de Pratap con células mesenquimales y líneas celulares de adenocarcinoma de pulmón humanas; donde se evidenció que el aumento en la expresión de Runx2 está relacionado con la represión transcripcional de BMP-3B mediante su interacción con la proteína metil transferasa de histonas, Suv 39h1 en la región promotora. Esta interacción a su vez asegura el enriquecimiento de trimetilación de la lisina 9 de la histona H3 (H3K9Me3) en el promotor de BMP-3B, marca asociada a represión transcripcional [10. Estos resultados demostraron que en cáncer NSCLC Runx2 regula la expresión de algunos genes epigenéticamente mediante su interacción con enzimas modificadoras de histonas [10. Nuestro grupo de investigación viene incursionando en ésta área desde el año 2015 con la ejecución del proyecto de investigación: REGULACION EPIGENÉTICA DEL GEN RUNX2 EN PACIENTES CON SOSPECHA DE CANCER DE PULMÓN NSCLC¿. En este trabajo se han detectado aumentos, estadísticamente significativos, en los niveles de expresión de Runx2 en líneas celulares tumorales y en sujetos de investigación con diagnóstico de cáncer NSCLC (resultados no publicados) [11. Sin embargo, contrario a los reportes de la literatura para cáncer de seno y próstata, sólo el 50 % de los pacientes analizados a la fecha exhiben aumentos en la expresión del RNAm de los genes BCl2 y Survivin. Estos resultados podrían sugerir entre otras cosas, que la expresión de estos genes podría estar regulada por otros factores diferentes a Runx2, que la función de Runx2 sea la de participar en la regulación de otros genes involucrados en otros procesos como la transición epitelio mesénquima, entre otros. Teniendo en cuenta los resultados descritos anteriormente, este proyecto pretende evaluar si Runx2 está involucrado en la regulación de la expresión de los genes antiapoptóticos BCl2-survivin y/o si participa en la regulación de los genes relacionados con la transición epitelio mesénquima: E-Cadherina, N-Cadherina y Vimentina. Para responder a esta pregunta de investigación se plantea la realización de ensayos de pérdida de función del gen Runx2 en líneas celulares de adenocarcinoma pulmonar con el fin de evaluar la expresión de los genes mencionados anteriormente para analizar la participación de Runx2 en apoptosis y/o en transición epitelio mesénquima en Cáncer de pulmón.