Caracterización genética y epigenética de los genes NR5A1, SRY, SOX9, WNT4 y DAX1 en pacientes con trastornos de desarrollo del sexo en población colombiana.

Cada individuo hereda un cromosoma sexual X o Y paterno y un cromosoma X materno durante la fertilización. El resultado es el sexo cromosómico (XX o XY) que conduce a la transformación del embrión en un individuo de sexo masculino o femenino. Los trastornos del desarrollo sexual (DSD: Disorders of Sex Development) son condiciones congénitas que se caracterizan por la no coincidencia de la apariencia externa de masculinidad o feminidad con la constitución cromosómica o sexo gonadal, o por ambigüedad o condición intermedia entre fenotipos masculino y femenino del sexo anatómico en un individuo (3). Estas condiciones atípicas pueden presentarse de diversas maneras, desde hermafroditismo marcado, hasta aquellas tan atenuadas que pueden pasar desapercibidas y confundirse con la normalidad (4). Estas afecciones también reciben el nombre de intersexualidad, hermafroditismo o seudohermafroditismo y en algunos casos pueden estar asociados con infertilidad, predisposición a tumores gonadales y/u otras características sindrómicas (5). Se ha estimado que los DSD ocurren de 1 a 2 por cada 1000 nacidos vivos, con un diagnóstico molecular solamente posible en el 20% de los casos y en 1 de cada 4500 nacimientos aparecen genitales diferentes al promedio masculino o femenino, los cuales son considerados como ambiguos (3). El nacimiento de un niño con genitales ambiguos es considerado como una emergencia social y clínica que debe ser resuelta a la mayor brevedad (3). A la posibilidad de graves disturbios metabólicos asociados se le suma el impacto sicosocial que genera el nacimiento de un niño/a que no puede, en un principio, ser asignado en alguno de los géneros que la sociedad y las leyes actuales contemplan (3). Aunque los DSD pueden resultar de la interrupción de la programación genética para el desarrollo de las gónadas, muy pocas mutaciones causales se han identificado en la mayoría de los individuos (5). En la actualidad se conoce que el proceso de diferenciación sexual depende de la activación de cascadas de señalización mediada por la presencia factores de transcripción, moléculas de señalización y otras proteínas accesorias. Es así como la activación de la cascada de diferenciación sexual masculina en mamíferos depende de la presencia de genes como SRY (sex-determining región Y), NR5A1, SOX9 y DAX1 (en hemicigosis), entre otros (6); mientras que en la activación de la cascada de diferenciación femenina pueden intervenir genes como WNT4, DAX1 (en homocigosis), RSPO1. Dada la importancia de la correcta regulación de estos genes, se ha demostrado en estudios experimentales, que las mutaciones en secuencias potenciadoras no identificadas y en regiones codificantes de estos genes y otro tipo de anomalías como la pérdida total del gen, pueden ser factores importantes que contribuyen a la aparición de los desórdenes del desarrollo sexual en humanos (6). Sin embargo, se ha encontrado que las mutaciones en estos genes son responsables de aproximadamente 10 al 15% de los casos de reversión sexual masculina a femenina y 10 al 15% de los casos de disgenesia gonadal. Para el caso específico del gen SRY se han identificado 46 mutaciones (7).