Aproximaciones computacionales y experimentales a los mecanismos celulares y fenómenos de interacción receptor-ligando de los neuroesteroides y moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, SERMs

La glucosa es considerada la mayor fuente energética del sistema nervioso adulto y cerca del 20% es consumida por el cerebro; un órgano que por sus características funcionales es muy susceptible a cambios en los niveles energéticos, particularmente a los niveles de glucosa. Por ejemplo, el descenso de los niveles de concentración de glucosa por debajo de 1mM puede llevar a confusión mental o incluso al coma, si la privación es más prolongada. De forma similar, las disfunciones metabólicas relacionadas con el uso y consumo de la glucosa, como el caso de la diabetes, pueden predisponer a un mayor daño del tejido neuronal en eventos isquémicos, lo que sugiere que un eficiente metabolismo de la glucosa en el cerebro promueve supervivencia y un óptimo funcionamiento neuronal. Por otro lado, muchos esfuerzos se han enfocado en la relación astrocito-neurona, esencial para el correcto funcionamiento del sistema nervioso. Los astrocitos brindan soporte trófico y antioxidante a las neuronas, facilitan la conectividad sináptica, la neurotransmisión, la actividad metabólica y contrarrestan eventuales insultos metabólicos e inflamatorios. Por lo tanto, estrategias que favorezcan la función astrocitaria pueden ser consideradas neuroprotectoras y facilitadoras de la actividad neuronal frente a insultos. Una de estas estrategias es el uso de neuroesteroides, como los estrógenos, los andrógenos, los progestágenos y metabolitos similares que actúan sobre los receptores de estrógeno y andrógenos. Estudios previos evidencian el uso de neuroesteroides como opción terapéutica frente a enfermedades cerebrovasculares, lesión traumática e inflamación. La experiencia terapéutica ha demostrado que el uso de los esteroides y compuestos relacionados ha presentado complicaciones y efectos no deseados, tanto en la población femenina como masculina. Parte de la dificultad en el uso de neuroesteroides se debe a que sus mecanismos de acción a nivel celular no son muy claros, son bastante diversos e involucran mecanismos tanto genómicos como no-genómicos. Por lo tanto, el estudio de las principales cascadas de señalización activadas por compuestos estrogénicos es clave para el desarrollo de estrategias terapéuticas dentro de un contexto patológico. Por ejemplo, el 17 beta estradiol puede estabilizar la producción de ATP en un modelo de insulto con ácido 3-nitropropionico, la cual está mediada por el efecto antioxidante de la molécula. Otros estudios reportan que el principal efecto protector de estrógenos es por activación genómica (Cardona-Gomez, Perez et al. 2004, Liu, Kelley et al. 2010, Brinton 2013), cuya cascada es iniciada en los receptores intracelulares de estrógeno ER (Yang, Shi et al. 2000, Yang, Liu et al. 2003, Simpkins, Yang et al. 2005, Simpkins and Dykens 2008). Se ha demostrado que diversas vías de señalización participan en el mecanismo protector, como son PI3K-AKT/GSK3B (Cardona-Gomez, Perez et al. 2004), IGF-I (Cardona-Gómez, Mendez et al. 2001, Cardona-Gomez, Mendez et al. 2002, Garcia-Segura, Arévalo et al. 2010), así como la modulación de varias proteínas que intervienen en la disminución del estrés oxidativo (Liu, Kelley et al. 2010), regulación a la alta de Bcl-2 (Liu, Kelley et al. 2010) y regulación de la función mitocondrial (Simpkins and Dykens 2008, Liu, Kelley et al. 2010). De forma paralela, se ha demostrado que en modelos animales de lesión traumática cerebral el estradiol y los Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno (SERMs) reducen la reactivación astrocitaria y que ese efecto se mantiene con el avance de la edad (Barreto et al., 2007, 2009). Contrariamente, es posible que el efecto de los estrógenos pueda estar mediado por mecanismos no genómicos o independientes de los ER, debido a que el uso del inhibidor del ER alfa y ER beta, Fulvestrant, no interviene con los efectos protectores del 17 beta estradiol (Simpkins, Yang et al. 2005). Adicionalmente, Wang y Cols. (2003) reportan que la inhibición de ambos receptores median los mecanismos de protección (Wang, Simpkins et al. 2003), los cuales pueden estar dados por la conformación de anillo A-fenólico del 17 beta estradiol (Green, Gordon et al. 1997). Por lo cual, es probable que un nuevo componente proteico esté interviniendo en estos mecanismos. Entre 1996 y 1998, se descubrió el receptor de estrógeno GPR30, acoplado a proteína G (Langer, Bader et al. 2010, McEwen, Akama et al. 2012), de localización subcelular, en membrana y retículo endoplasmático (McEwen, Akama et al. 2012). Es posible que GPR30 pueda estar mediando las respuestas de tipo no-genómico de los estrógenos. Debido a los efectos adversos y opuestos del estrógeno a nivel periférico y central, se desarrollaron los SERMs, que tienen la capacidad de actuar como agonistas o antagonistas de los receptores de estrógeno en determinados tejidos. Estos compuestos, dada su particular reactividad, pueden ser utilizados para develar los mecanismos de acción de los receptores de estrógeno. De otra parte, recientemente, se ha utilizado un estrógeno sintético, Tibolona, en terapias de reemplazo hormonal con buenos resultados. Sin embargo, se desconocen los efectos a nivel del sistema nervioso central y las posibles vías de señalización implicadas frente un insulto nervioso. Por lo tanto, el presente proyecto tiene como problema central la necesidad de aportar evidencia sustancial que permita determinar los mecanismos y efectos directos, o indirectos, de los neuroesteroides y los SERMs sobre las células del sistema nervioso, para de esta manera diseñar estrategias terapéuticas más dirigidas frente a insultos metabólicos, como la privación de glucosa, en células gliales y neuronales.