Análisis metabolómico de los efectos neuroprotectores de la tibolona en un modelo astrocitico humano de lipotoxicidad con ácido palmítico

Descripción del problema: Actualmente, la obesidad es un problema de salud pública que afecta gran parte de la población mundial. Según la Organización Mundial de la Salud para el 2014, más de 1,9 millones de adultos, mayores de 18 años, tenían sobrepeso. De estos más de 600 millones eran obesos (WHO 2015). En Colombia el panorama es desalentador, para el 2013, la obesidad causó 1.906 mujeres muertas y 2.085 hombres muertos (Minsalud 2013). Según la Encuesta Nacional de la Situación Nutricional en Colombia del 2005, el 46% de las personas entre 18-64 años presentan un exceso de peso, el cual es proporcionalmente mayor en las mujeres (49.6%) que en los hombres (39.9%). Adicionalmente, a nivel nutricional se identificó que la cuarta parte de los individuos encuestados ingieren más grasas saturadas de la recomendada en la dieta (Samper, Manjarrez et al. 2005). Así, la obesidad se considera un síndrome de etiología multifactorial caracterizado por una acumulación y liberación excesiva de ácidos grasos (AG) en el tejido adiposo y no adiposo, a tal magnitud que se asocia con un riesgo alto para la salud (Boden 2008, Jung and Choi 2014). Así, el exceso de AG genera una condición metabólica conocida como lipotoxicidad; la cual, desencadena respuestas celulares y moleculares patológicas que pueden producir des-regulación de la homeostasis y disminución de la viabilidad celular (Unger 1995, Lelliott and Vidal-Puig 2004). En consecuencia, se pueden expresar diferentes moléculas que generan fenómenos inflamatorios en el cerebro y diferentes tejidos (Chen, Zhang et al. 2016). Estudios recientes mostraron que una dieta rica en azúcares simples y ácidos grasos saturados reducía la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF); la disminución de BDNF se ha asociado con síndrome metabólico y declive cognitivo (Molteni, Barnard et al. 2002, Zwaan, Mitchell et al. 2002, Laske, Stellos et al. 2011). En ese sentido, en los últimos años se ha sugerido una estrecha relación entre el aumento del peso corporal y el declive cognitivo. Por ejemplo, estudios transversales revelaron que las personas obesas mostraban habilidades cognitivas disminuidas comparadas con personas con sobrepeso (Meguid, Fetissov et al. 2000). Adicionalmente, (Chen, Zhang et al. 2004, Kivipelto, Ngandu et al. 2005, Naderali, Ratcliffe et al. 2009) sugirieron una asociación entre obesidad y el incremento del riesgo de desarrollar demencias, enfermedad de Alzheimer (EA) y enfermedad de Parkinson (EP). En ese sentido, se ha propuesto que el estado pro-inflamatorio observado en pacientes obesos podría estar ligado a la patogénesis de diferentes EN. En los últimos años, las EN se han convertido en un problema de salud pública mundial (World Health Organization 2011). De las cuales, dos de ellas, la EA y la EP dan cuenta de la gran mayoría de los casos detectados en el mundo (Prince 2015). Estas enfermedades constituyen el 12% del total de muertes a nivel mundial (Organization 2006, 2010). En el caso concreto de EA, 46,8 millones de personas sufrieron demencia en todo el mundo en 2015 y esta cifra casi se duplicará cada 20 años, alcanzando los 74,7 millones en 2030 y los 131,5 millones en 2050. Para el caso de la EP, la segunda enfermedad neurodegenerativa más común, se presentaron más de 10 millones de personas diagnosticadas en todo el mundo en 2015 (Foundation 2016). Colombia, se ubica en los primeros lugares de prevalencia entre muchos países en cuanto a EN (Minsalud 2013). Así, para el caso específico de EA, la prevalencia en Colombia es aproximadamente de 1.8 y 3.4% en grupos de pacientes mayores a 65 y 75 años, respectivamente (Sánchez, Guevara et al. 2011, Vargas, Gallardo et al. 2014). Las enfermedades neurodegenerativas son enfermedades progresivas del sistema nervioso central y periférico, de etiología diversa, que se asocian a un sin número de desórdenes cognitivos y trastornos conductuales(Ashrafian, Harling et al. 2013). Esto, a causa de la disfunción progresiva o pérdida de las células nerviosas cerebrales como son los astrocitos y neuronas (Barreto, Gonzalez et al. 2011, Chen, Zhang et al. 2016). Se ha confirmado que existe una estrecha relación metabólica entre estos dos tipos de células donde los astrocitos regulan funcionalmente la actividad neuronal, brindan soporte trófico y antioxidante a las neuronas, facilitan la conectividad sináptica, la neurotransmisión y contrarrestan eventuales insultos metabólicos e inflamatorios (Phatnani and Maniatis 2015). Por tal motivo, en las últimas décadas los esfuerzos científicos se han centrado en la investigación de estrategias terapéuticas y preventivas que favorezcan la función astrocitaria; generándose de esta manera, respuestas neuroprotectoras y facilitadoras de la actividad neuronal frente a diversos insultos. En ese sentido, neuroesteroides como la tibolona se vislumbran como un objetivo terapéutico que podría prevenir, retrasar la aparición, alargar la supervivencia y mejorar la calidad de vida de los pacientes con EN (Avila Rodriguez, Garcia-Segura et al. 2014). Investigaciones recientes han determinado que la tibolona actúa sobre los receptores de estrógeno que se encuentran en las diferentes células nerviosas, sin generar los efectos secundarios cancerígenos que han sido relacionados con la actividad estrogénica (Avila-Rodriguez, Garcia-Segura et al. 2016). Las evidencias indican que los receptores de los estrógenos (RE) pueden regular procesos de apoptosis (Lewis-Wambi and Jordan 2009), regeneración y sobrevivencia neuronal en áreas afectadas por EN, como la amígdala, corteza, ganglios basales, hipocampo, hipotálamo y el septum (Dhandapani and Brann 2002). Sin embargo, los mecanismos de acción y efectos metabólicos de esta sustancia a nivel del sistema nervioso siguen siendo desconocidos, debido a la poca comprensión de la base bioquímica de su accionar. Por consiguiente, es necesario explorar esta problemática con nuevas tecnologías de alto rendimiento que permitan el análisis simultáneo de biomoléculas a varios niveles celulares. En ese aspecto, la metabolómica es una aproximación que permite el análisis de metabolitos desde una perspectiva integral de la fisiología celular (Fiehn 2002, Jonsson, Johansson et al. 2005). Esta aproximación discrimina perfiles metabólicos celulares en distintos contextos biológicos como aquellos asociados a EN (Vasilopoulou, Margarity et al. 2016), insultos metabólicos específicos (Sabatine, Liu et al. 2005, Hinkelbein, Feldmann et al. 2007) y exposición a sustancias terapéuticas protectoras (Bayet-Robert and Morvan 2013). Sin embargo, el estudio separado del metaboloma no proporciona una comprensión profunda, porque el comportamiento de los sistemas biológicos está determinado por las interacciones complejas construidas entre sus componentes; por lo tanto, es necesario un enfoque integrado para estudiar los sistemas biológicos. En los últimos años se han generado desarrollos innovadores en tecnologías computacionales y analíticas que han permitido integrar datos a gran escala a modelos sistémicos computacionales, enfoque conocido como biología de sistemas. Donde, la integración es estas tecnologías permite obtener beneficios bidireccionales. En virtud de ello, 1) la biología de sistemas proporciona lo que es, sin duda, el mejor contexto para la interpretación de los datos de metabolómicos (Kleessen, Irgang et al. 2015), prediciendo diferentes estados fisiopatológicos de un sistema, a través del análisis del modelado de la estructura de la red biológica bajo estudio y 2) los datos metabólicos reducen y refinan el espacio de solución, generando predicciones de fenotipos metabólicos más exactos y mucho cerca al estado fisiológico real (Töpfer, Kleessen et al. 2015). En ese contexto, el uso de estas herramientas posibilita la identificación de mecanismos metabólicos implicados en respuestas fisiológicas y patológicas, la búsqueda activa de blancos terapéuticos y la determinación de biomarcadores en distintos escenarios biológicos astrocitarios. Por lo tanto, el presente proyecto tiene como problema central la necesidad de aportar evidencia experimental y computacional que permita predecir los mecanismos, las enzimas, rutas metabólicas involucradas, efectos metabólicos directos o indirectos de la tibolona y su papel en los procesos de protección en el astrocito, para de esta manera diseñar estrategias terapéuticas más específicas frente a insultos metabólicos como la lipotoxicidad en células gliales.