Análisis de las variantes genéticas en el gen humano de la trombomodulina (THBD) y la predicción de sus consecuencias estructurales y funcionales con una aproximación in silico

El gen de la trombomodulina THBD codifica la trombomodulina (TM), una glicoproteína de la superficie de las células endoteliales que forma un complejo 1:1 con el factor de coagulación trombina (1,2). La unión de la trombina a este receptor de alta afinidad altera su especificidad hacia varios sustratos y, en última instancia, actúa como un factor antitrombótico. El complejo F2:THBD activa la proteína C, la proteína C activada inactiva los cofactores Va y VIIIa con lo que inhibe el proceso de coagulación (3). Además, THBD puede inhibir las funciones procoagulantes de la trombina, como la activación plaquetaria o la coagulación del fibrinógeno. THBD también puede promover la antitrombina III inhibición de la trombina. Por lo tanto, la trombomodulina convierte la trombina en un anticoagulante fisiológico (4,5). Se ha visto también su papel en la preeclamsia en donde disminución de la trombomodulina se ha asociado con la formación de depósitos de fibrina que conllevan a la formación de microtrombos asociándose con cambios isquémicos (6), además con compromiso hemostático en las placentas de embarazos con restricción de crecimiento intrauterino idiopático, siendo la trombosis de los vasos coriales el hallazgo histológico más importante. Se ha visto un aumento en la expresión trombomodulina a nivel de ARNm (7). Por otro lado también se ha visto que la trombomodulina es un regulador negativo del sistema del complemento y que las variantes mutantes de la trombomodulina pueden contribuir al desarrollo del síndrome hemolítico-urémico atípico (8). El gen THBD de TM consta de un solo exón que codifica una glicoproteína transmembrana tipo 1 de 557 aminoácidos (9). Los datos de modelos animales sugieren que las mutaciones THBD son protrombóticas. Aunque se han descrito mutaciones naturales en humanos en TM con disminución de la expresión y/o función (9). Varios estudios han establecido sólidamente una interconexión confiable entre las variantes genéticas y las enfermedades, tales como alteraciones en el gen de la trombomodulina se han visto como causas de diferentes patologías; hay varios tipos de variantes de un solo nucleótido (SNV) de los cuales los que ocurren en la región codificante del gen son de crucial importancia ya que un solo cambio de nucleótido en la secuencia de nucleótidos da como resultado el cambio en el aminoácido traducido (10), se prevé que estos SNV tengan efectos nocivos y dañinos sobre la estructura, la estabilidad, la bioactividad, la localización subcelular, la secreción, la vida media y la función asociada de la proteína correspondiente (3,4). Los SNV se caracterizan por ser una fuente rica y valiosa de marcadores genéticos para comprender enfermedades complejas. Se encuentra en cada 200¿300 pares de bases de la secuencia del genoma humano (11). Los SNV que están presentes en las regiones codificantes de genes biológicamente importantes pueden alterar la función de los productos proteicos, entre los SNV, los SNV no sinónimos (nsSNP) son responsables de alterar las funciones de las proteínas que pueden provocar diversas enfermedades humanas (12). La tasa de alteración de la vía bioquímica, el grado de conservación evolutiva del residuo en el sitio de variación, el cambio de polaridad del residuo alterado, el área de accesibilidad al disolvente del residuo modificado, etc. son algunos de los parámetros que indican el significado funcional y clínico del efecto de las variaciones de aminoácidos(1,4,10)