Análisis de integración metabólica a escala genómica de los perfiles de expresión de ncRNAs en astrocitos humanos bajo estrés lipotóxico

Proyecto: Investigación

Detalles del proyecto

Descripción

Diferentes líneas de evidencia in vitro, en humano, modelos in silico y animales muestran que la desregulación lipídica en el organismo aporta una significativa contribución en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas (EN). Teniendo en cuenta que tal desregulación puede iniciarse por factores dietarios y comorbilidades extendidas, el esclarecimiento de factores incidentes en este fenómeno explicaría una gran proporción de casos esporádicos en EN trayendo así mejoras terapéuticas, nuevos tratamientos y biomarcadores de diagnóstico temprano. La homeostasis del SNC es en gran parte responsabilidad de los astrocitos, y su disfunción ha sido ligada a la neurodegeneración. A pesar de los muchos estudios sobre la actividad neuroprotectora o neurotóxica astrocitaria, aún se sabe poco de los determinantes bioquímicos de una u otra, información que podría ser usada para la búsqueda de blancos terapéuticos o biomarcadores. Esto se debe a que redes bioquímicas complejas y extensas están involucradas en estos procesos, como parte de las cuales componentes regulatorios como los RNA no codificantes (ncRNAs) adelantan funciones poco comprendidas en el SNC, y cuya desregulación en escenarios de alteraciones celulares a nivel de SNC y EN evidencia un rol en el desarrollo de nuevos blancos celulares y farmacológicos para EN. Desde la biología computacional y de sistemas herramientas como las reconstrucciones Metabólicas a Escala Genómica (GEM) permiten el desarrollo de hipótesis más precisas de blancos terapéuticos mediante la predicción del metabolismo celular en condiciones patológicas. Así, el laboratorio de Bioquímica Experimental y Computacional (ECB) de la Javeriana, ha desarrollado un GEM astrocitario empleándolo para estudiar la respuesta a la isquemia en abordajes pre-experimentales. La respuesta astrocitaria a la lipotoxicidad podría estudiarse modificando este GEM e incrementando la precisión del modelo a través de la integración de redes regulatorias como las que puede formar el ncRNA. Esta integración, junto con la de redes epigenéticas, puntos de interacción post-traduccional, redes de señalización y puntos de interacción alostérica, entre otros, elevaría el GEM a la siguiente generación, exigiendo a su vez un mayor grado de conocimiento e innovación en las estructuras computacionales a emplear, pero logrando una representatividad mayor, mayor rango de aplicación y precisión. Se considera adecuado, por tanto, generar una colaboración interinstitucional e internacional que genere un intercambio de conocimientos, acceso a métodos y procedimientos de ultima generación, y comunicación desde diferentes enfoques. En ese sentido es pertinente la cooperación con un laboratorio como el del ZMNH Institute of Medical Systems Biology con experiencia en el área de la biología de sistemas, knowledge bases, machine learning, y el estudio de la Esclerosis Múltiple (EM), conocimientos que enriquecerán desarrollos previos del ECB como la plataforma ANSEP y el modelo computacional de astrocito. En este anteproyecto, por tanto, se plantea un análisis de integración metabólica a escala genómica de la respuesta astrocitaria a la lipotoxicidad incorporando redes regulatorias al GEM desarrollado por el ECB que mejorarán, su precisión y alcance, enfatizando en la integración de redes regulatorias de ncRNA las cuales tienen alta relevancia para la función astrocitaria y del SNC, así como un papel en la patogénesis de las EN y en el desarrollo de nuevos biomarcadores. Para ello 1) se generará el perfil de expresión de miRNAs a partir de astrocitos humanos expuestos a una agresión lipotóxica con ácido palmítico (PA), un ácido graso saturado cuya concentración se encuentra elevada en las EN y comorbilidades extendidas como la dislipidemia, y que ocasiona disfunción astrocitaria, 2) se integrarán los datos de lncRNAs, miRNAs y mRNAs en una red regulatoria de interacción y coexpresión, 3) se identificará una lista de moléculas clave en las redes regulatorias en astrocitos bajo condiciones lipotóxicas, con potencial para el desarrollo de posibles biomarcadores o dianas farmacológicas, y 4) se integrarán las redes regulatorias generadas al GEM astrocítico desarrollado por el ECB.
EstadoActivo
Fecha de inicio/Fecha fin29/05/2329/05/25