Reposicionamiento de fármacos como estrategia para la búsqueda de moléculas tripanocidas y leishmanicidas

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La enfermedad de Chagas (ECh) y la leishmaniasis, infecciones antropozoonóticas causadas por Trypanosoma cruzi y diferentes especies del género Leishmania, respectivamente, hacen parte de un grupo de patologías catalogadas como enfermedades tropicales desatendidas. Estas enfermedades afectan principalmente a poblaciones en condición de pobreza, no son prioritarias para los sistemas nacionales de salud y por tanto generan un alto impacto socioeconómico para las poblaciones (Burza et al., 2018; Lidani et al., 2019). Trypanosoma cruzi y Leishmania spp. son parásitos digenéticos multi-hospedero con la capacidad de infectar diferentes especies de mamíferos en diversos nichos ecológicos, así como de utilizar numerosas rutas de transmisión (Browne et al., 2017; Burza et al., 2018). El ciclo de vida de ambos parásitos es complejo, con varias etapas de desarrollo en insectos (vectores) y mamíferos (hospederos). El ciclo de vida de T. cruzi transcurre con tres estadios: tripomastigotes (estadio infectivo), amastigotes (estadio replicativo en hospederos) y epimastigotes (estadio replicativo en vectores) (Pérez-Molina & Molina, 2018). Por otra parte, el ciclo de vida de Leishmania sp., comprende dos estadios: promastigotes (estadio replicativo en vectores) y amastigotes (estadio replicativo en fagosomas de macrófagos de mamíferos), ambos estadios infectivos (Burza et al., 2018). La ECh se encuentra distribuida en 21 países de América Latina y se estima que cerca de 8 millones de personas se encuentran crónicamente infectadas (Lidani et al., 2019; Rassi et al., 2010; World Health Organization, 2021). Durante muchos años, la ECh sólo se conocía en América Latina, pero la movilización de la población ha expandido la enfermedad a otros países no endémicos en diferentes continentes, convirtiéndola en un problema de salud pública de importancia global (Pérez-Molina & Molina, 2018; Rassi et al., 2010). La ECh cursa con dos fases clínicas: una fase aguda y una fase crónica. En la fase aguda los síntomas usualmente están ausentes o son inespecíficos, la parasitemia es alta durante las primeras 4 semanas luego de la inoculación del parásito, disminuyendo alrededor de la octava semana, razones por las cuales, la gran mayoría de individuos con infección aguda no son detectados (Pérez-Molina & Molina, 2017). Los individuos que superan la fase aguda resuelven los síntomas espontáneamente e ingresan en la fase crónica de la infección. Esta fase puede presentarse de dos formas: (i) una fase asintomática o indeterminada (60 – 70% de los individuos) que suele durar toda la vida del paciente, y un estimado del 10 al 30% de los pacientes por razones desconocidas ingresan a (ii) una fase sintomática en la cual pueden desarrollar una forma cardiaca (cardiomiopatías), una forma digestiva (megacolon y/o megaesófago) o formas mixtas (cardiacas y digestivas) de la ECh (Bern & Article, 2015; Bonney et al., 2019). La leishmaniasis es una enfermedad tropical desamparada, causada por diferentes especies del protozoario flagelado Leishmania (Okwor & Uzonna, 2016; World Health Organization, 2020). La enfermedad está ampliamente distribuida en zonas tropicales y subtropicales, y se encuentra en 98 países de Europa, África, Asia y América (Alvar et al., 2012; Burza et al., 2018). Se estima que alrededor de 12 millones de personas padecen leishmaniasis, con 0.2 a 0.4 millones de nuevos casos de leishmaniasis viceral, y 0.7 a 1.2 millones de nuevos casos de leishmaniasis cutánea por año en todo el mundo (Alvar et al., 2012; Georgiadou et al., 2016). Aunque las diferentes especies de leishmania son morfológicamente muy similares, causan principalmente dos formas clínicas, leishmaniasis cutánea (LC) y Leishmaniasis visceral (LV). En la LC, los parásitos infectan macrófagos residentes en la piel; cuando la célula hospedera está llena de parásitos se lisa y los amastigotes liberados infectan a los macrófagos vecinos. En la LV los amastigotes se propagan por la circulación sanguínea e infectan fagocitos mononucleares presentes en el hígado, el bazo, la médula ósea, los ganglios linfáticos y el intestino (Burza et al., 2018; Steverding, 2017), lo que puede conllevar al desarrollo de megasindromes en las personas infectadas. Los fármacos usados terapéuticamente para el control de ambas infecciones (Benznidazol, Nifrutimox Antimoniales pentavalentes, Anfotericina B, Miltefosina) son controvertidos principalmente por sus efectos secundarios (Bern & Article, 2015; A. Masmoudi et al., 2005; Abderrahmen Masmoudi et al., 2013), la baja adherencia de los pacientes al tratamiento y la presencia, cada vez más frecuente, de aislados de T. cruzi y Leishmania spp. resistentes a los fármacos usados convencionalmente en el tratamiento (Campos et al., 2014; Mejia et al., 2012; Sundar et al., 2019), haciendo necesaria la búsqueda de nuevas alternativas de tratamiento que contribuyan con el control de ambas infecciones. En este sentido, el reposicionamiento de fármacos definido como la reorientación de los medicamentos para su uso clínico en nuevas indicaciones terapéuticas (Nosengo, 2016), permite un cambio complementario al modelo tradicional de descubrimiento de medicamentos. Este reposicionamiento de fármacos guiado por aproximaciones in silico como el tamizaje virtual y los acoplamientos moleculares (enzima-ligando), puede contribuir con la investigación de un gran número de blancos enzimáticos e inhibidores en un menor tiempo, reduciendo a su vez gastos económicos derivados de estudios experimentales extensivos (Lionta et al., 2014; Willett, 2006). Adicionalmente, El reposicionamiento aprovecha conocimientos de biodisponibilidad y perfil de seguridad de los fármacos lo que a su vez supone una disminución de efectos adversos no deseados tras su nuevo uso terapéutico (Pushpakom et al., 2019). En el pasado, se han reposicionado diversos fármacos como nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de la infección causada por T. cruzi y especies de Leishmania; entre los más relevantes se encuentran compuestos como la anfotericina B liposomal, el ketoconazol y el fluconazol usados principalmente en el tratamiento de infecciones fúngicas ocasionadas por especies de Aspergillus, Candida, Cryptococcus entre otras (Alrajhi et al., 2002; Kessler et al., 2013; Momeni et al., 2003; Sundar & Jaya, 2010). Otro fármaco como la lovastatina, medicamento hipocolesterolémico usado en humanos, también se ha descrito con capacidades tripanocidas (Kessler et al., 2013), el cual al igual que los azoles y la anfotericina B previamente mencionados inducen la muerte de los parásitos mediante la inhibición de la síntesis de esteroles fundamentales en la constitución de membranas celulares como el ergosterol. (Sundar & Jaya, 2010). Sobre esta base, el objetivo de la presente propuesta se enmarca en el reposicionamiento de potenciales fármacos inhibidores de diversos blancos enzimáticos presentes en los parásitos Trypanosoma cruzi y Leishmania major mediante aproximaciones in silico e in vitro. Buscando dar segundos usos a fármacos conocidos como alternativas para el desarrollo a futuro de nuevos tratamientos, los cuales sean inocuos, efectivos y selectivos, contribuyendo al mejoramiento de la calidad de vida de las personas infectadas.
StatusFinished
Effective start/end date01/10/2128/02/24

Project Status

  • Not defined

Project funding

  • Internal
  • Pontificia Universidad Javeriana