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Description
El cáncer de seno (CS) se considera una enfermedad heterogénea que incluye diferentes subtipos histológicos y genéticos que se relacionan con su pronóstico. A pesar de los avances en investigación, el CS continúa siendo el tercer tipo de cáncer más común en el mundo; afectando principalmente a mujeres (1,2) . Los principales factores de riesgo son el sexo, la edad, agentes ambientales, genéticos, epigenéticos y hormonales (3) . Como consecuencia de la heterogeneidad en CS, existen múltiples diagnósticos que se pueden catalogar por su tipo histológico, el grado, su inmunofenotipo y TNM (tamaño, nódulo, metástasis). De igual forma, perfiles de expresión de receptores hormonales tales como RE (+) /PgR (+), RE (-)/PgR (-), RE (+) /PgR (-) y RE (-) /PgR (+), los cuales, a su vez, muestran diferentes pronósticos de la enfermedad, siendo más agresivos aquellos RE (-)/ PgR (-) y que hacen parte del subtipo basal (4) . Dichos cambios clínicos, patológicos y moleculares, dictan la terapia, considerando usualmente la escisión quirúrgica como primera opción acompañada de radioterapia, hormonoterapia o quimioterapia (5) . Actualmente, la respuesta terapéutica es cada vez menor, aumentando las tasas de resistencia en pacientes con CS, siendo algunos mucho menos susceptibles a los agentes quimioterapéuticos (6) . Concretamente, los subtipos de CS que expresan receptores de estrógeno (RE +) se consideran de mejor pronóstico dado que estos pacientes han mostrado respuestas más favorables al tratamiento. Por el contrario, casos RE (-) y que tampoco expresan receptores como progesterona (PgR) y el factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), tienen una mayor tasa de recidiva, menor respuesta a la quimioterapia y mayor capacidad de invasión y metástasis (7) . Por consiguiente, los esfuerzos por dilucidar los mecanismos de quimioresistencia han aumentado en los últimos años. De acuerdo con esto, uno de los factores más relacionados con este sello del cáncer es la reprogramación de la actividad del RE lo cual favorece la activación de diferentes genes. Un ejemplo de estos últimos es el factor pionero Forkhead box A1 (FOXA1), un potente modulador de los niveles de expresión de genes regulados por RE, lo que lo convierte en un actor clave dentro de los procesos celulares dentro del tumor. No obstante, aún no es claro el papel de su activación, dado que algunos estudios lo relacionan con procesos pro-tumorales, metastásicos y otros con mejores pronósticos de la enfermedad (8) . FOXA1 es miembro de la familia FOX que incluye alrededor de 50 genes (e.g. FOXA, FOXC, FOXM y FOXO) los cuales intervienen en diversas funciones tejido y célula específicos, tales como el control del ciclo celular, proliferación, diferenciación, reparación del daño de ADN, inestabilidad genómica, senescencia, angiogénesis, invasión y metástasis (9, 12) . Dadas sus múltiples funciones, se ha descrito a FOXA1 como un importante modulador en la regulación de proteínas pro-tumorigénicas tales como HIF1a, MDR y TGF-B, entre muchas otras (10,11). De este modo, datos recientes relacionan la ausencia de la expresión de FOXA1 con mecanismos de resistencia a la quimioterapia principalmente, aunque no exclusivamente en subtipos luminales RE (+) de CS, convirtiéndolo en un blanco interesante de estudio dentro de la patogénesis de la enfermedad (9) . Por otro lado, se ha identificado que menos del 1% de los eventos de unión a la cromatina de FOXA1 son regulados por hormonas, mientras que la mayoría de estos eventos son mediados por factores diferentes a los estrógenos. Lo anterior, implica un aumento de la importancia de este gen en diferentes procesos de regulación celular, en ambientes hormono-independientes como es el caso de tumores negativos para receptores hormonales (subtipos basales), lo cual explicaría porque los tumores RE (-) muestran mayor capacidad metastásica comparada con otros subtipos tumorales (13,14) . Incluso se ha sugerido que, la depleción de FOXA1 por proteínas como Twist1, MMP9 y MMP1, se relacionan con la migración, invasión y metástasis, así como con pobre respuesta al tratamiento (15) . Con respecto a la quimioresistencia, los mecanismos no se conocen completamente, esto entre otras varias razones, debido a la heterogeneidad de la enfermedad. Sin embargo, se han descrito de forma general algunos de los factores involucrados en dichos procesos, los cuales incluyen la activación de vías de señalización asociadas a diversos factores de crecimiento, la aparición de células madre tumorales y la expresión de genes de resistencia (16) . En particular, FOXA1 parece ser determinante en estos procesos, aunque no se ha dilucidado completamente los mecanismos por los que la proteína, codificada por este gen, los regula. FOXA1 ha sido evaluado principalmente en cáncer de seno RE (+), en dónde se han establecido ligeras asociaciones con algunos mecanismos de resistencia (6,17) . No obstante no se tienen aún estudios concluyentes en CS RE (-) (8) , los cuales permitan dilucidar con mayor certeza la relación que tiene la expresión de FOXA1 con la respuesta a la quimioterapia dentro de los diferentes subtipos de CS RE (-) (16) . Teniendo en cuenta lo anterior, este proyecto pretende responder a la siguientes preguntas: ¿Cómo la expresión diferencial de FOXA1 en células de cáncer de seno RE (-), modifica la respuesta a quimioterapia? y, ¿Dichas modificaciones podrían explicarse por variaciones en los perfiles de expresión génica de células expuestas a agentes quimioterapéuticos?, Para ello, se utilizarán principalmente modelos de crecimiento tridimensional (3D) multicelular (MCTS-esferoides) in vitro, los cuales simulan con mayor precisión el comportamiento celular in vivo. El desarrollo del presente trabajo permitirá establecer si la expresión diferencial de FOXA1 se relaciona con la respuesta a quimioterapia en CS RE (-), y de esta forma sugerir con mayor certeza a FOXA1 como un nuevo biomarcador de pronóstico y progresión de la enfermedad, así como un posible blanco terapéutico para el tratamiento del CS RE (-).
Status | Active |
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Effective start/end date | 01/03/24 → 28/02/26 |
Project Status
- In Execution
Project funding
- Internal
- Pontificia Universidad Javeriana