Identificación de los factores virales e inmunológicos determinantes de la patogenicidad y de la protección de infecciones virales de importancia para la salud: Virus Dengue y Rotavirus

El problema central al origen del problema de salud generado por las infecciones con DENV y RV es el desconocimiento de los factores virales e inmunológicos determinantes de la patogenicidad y de la protección de estas infecciones. Para entender cómo se elimina una infección viral, es igualmente importante entender los factores de virulencia del virus (determinados por sus genes) como los mecanismos moleculares y celulares que desarrolla el hospedero para defenderse (respuesta inmune). No son claros cuáles son los factores virales ni las proteínas implicadas en la virulencia y patogenicidad de los diferentes serotipos de DENV, tanto durante la infección primaria como secundaria. Existe poco entendimiento de la inducción de la respuesta de LB-DENV y de anticuerpos protectora o de reactividad cruzada, estos últimos implicados en la amplificación dependiente de anticuerpos, mecanismo considerado como un eje crítico de la fisiopatología de las formas severas. El estudio de mecanismos virales e inmunológicos de infeccionen humanas es muy difícil debido a que no se tiene control sobre el momento de la infección y es imposible obtener muestras de diferentes órganos de humanos infectados. Por lo anterior, es necesario usar modelos animales, pero en DENV la ausencia de un modelo animal de infección con DENV que simule la enfermedad en humanos ha sido un problema.Con respecto al RV se desconoce el papel de las proteínas virales en la virulencia, diseminación extraintestinal y protección. Igualmente, no es completamente claro cómo se desarrolla la respuesta inmune protectora, más específicamente, se desconoce el rol del TGF-beta y la dependencia de la migración intestinal dependiente de alfa4beta7 en la protección contra RV. Nuestros estudios in vitro y ex vivo de la respuesta inmune humana e in vivo en ratones sugieren que el TGF-beta es un importante regulador negativo de la respuesta contra RV.Recientemente se ha mostrado que LT que se localizan en los tejidos no linfoides (llamados LT residentes de memoria (LTRM)) son una población muy importante para la protección contra los patógenos (28), y en particular contra los virus (22), y que su frecuencia en estudios previos se había subestimado enormemente (de 10 a 100 veces) por razones técnicas (23). Existe total desconocimiento de las características de los LTRM específicos de DENV y RV y de su papel en la protección contra estos virus.La falta de conocimiento detallado de todos los aspectos virales e inmunológicos relacionados con DENV y RV tiene como consecuencia una alta morbimortalidad por ineficacia de las vacunas. Aunque existe una vacuna contra DENV licenciada para uso en humanos que es efectiva en la prevención de las formas severas de dengue, su implementación ha generado un gran debate y preocupación debido al incremento en los casos de dengue grave en niños menores de 9 años vacunados (y posiblemente no expuestos naturalmente al virus) (24). Las vacunas vivas atenuadas contra el RV han sido un éxito importante de la medicina moderna, pero, por razones desconocidas, su eficacia en los países en desarrollo (donde más se necesitan) es subóptima y es necesario mejorarlas. Se desconocen las bases genéticas para la atenuación de estas vacunas, lo que dificulta establecer una forma sistemática para su mejora.