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La AR y LES son dos enfermedades autoinmunes originadas por múltiples factores de carácter genético y ambiental. Debido a que sus mecanismos fisiopatológicos no han sido completamente elucidados, su manejo se basa en terapias que ayuden a evitar el progreso de la enfermedad [10, 13. Por lo anterior, existe un problema claro en cuanto a la carencia de biomarcadores útiles o perfiles de pacientes que puedan proveer evidencia en el diagnóstico, reflejar la severidad de la enfermedad, hacer seguimiento de los pacientes y proponer nuevos abordajes terapéuticos más personalizados. En los últimos años se ha reportado, mediante estudios de inmunogenética, que la mayoría de enfermedades autoinmunes presentan PICS-SNP (Polimorfismos de único nucleótido causales candidatos para enfermedades complejas a partir de datos de GWAS de alta densidad) que se asocian a potenciadores y promotores activos de las subpoblaciones de LT CD4 [14. Esto sugiere, según resultados en muchos modelos animales, que en toda enfermedad compleja autoinmune el LT CD4 es por lo menos una de las ¿células patogénicas¿, en la cual reside una variante o alteración genética que contribuye a determinar la enfermedad [14. Algunos estudios han reportado epigenomas de pacientes con enfermedades autoinmunes en los que se pueden determinar alteraciones en el patrón de metilación del ADN (las regiones metiladas son transcripcionalmente inactivas), modificación covalente de histonas (activadoras o represoras de la transcripción) y ARN no codificantes [15. Estudiar el epigenoma de la H3K4me2 (dimetilación en la lisina 4 de la histona H3) se hace atractivo debido a que en el modelo de asma presenta una doble ventaja: revela no solo los potenciadores activos (como la H3K27acetilada) sino aquellos que están preparados (poised en inglés) para la activación (por lo que su espectro es más amplio y no se necesita activar las células para ver el efecto) [16. Además, técnicamente permite una localización más precisa de los potenciadores que los análisis de H3K4me1 y H3K27Ac, usados en la mayoría de los estudios. Los autores reportan que la modificación epigenética de las histona, como la H3K4me2, tiende a ser más estable que los ARN transcritos del gen asociado y proporciona una mejor medida de la transcripción que la que proporciona la secuenciación de ARN (RNA-seq) solamente [16. Con este antecedente, nos parece importante realizar el epigenoma de los LT CD4 de estos pacientes con dicha modificación. Otro problema que no es muy claro actualmente es cómo el ambiente puede modificar estas ¿marcas¿ epigenéticas y modular la presentación de la enfermedad. Es posible que algunas marcas epigenéticas asociadas a la enfermedad no coincidan con SNP asociados a la enfermedad y que estos puedan ser determinados ambientalmente. Como ya se mencionó anteriormente, los factores ambientales pueden estar ligados al desarrollo de enfermedades autoinmunes y el entorno de los pacientes puede contribuir a eso [11, 17. Se cree que la interconexión e integración del estudio de factores genéticos, epigenéticos, metabólicos y ambientales puede contribuir al entendimiento de la patología de estas enfermedades y a su vez aportar en el uso de biomarcadores o creación de nuevas estrategias terapéuticas. Recientemente se ha comenzado a enfatizar el área del inmunometabolismo que trata de dilucidar cómo el metabolismo celular puede afectar el funcionamiento de las células del sistema inmune. Cabe mencionar que el metabolismo de las células inmunitarias es modulado por factores ambientales, como los nutrientes, la microbiota y las plantas [11. Por lo anterior, tener una mejor comprensión de cómo el metabolismo sistémico (reflejado por los metabolitos presentes en el plasma) puede afectar las células del sistema inmune podría proporcionar nuevos conocimientos sobre la patogénesis y el tratamiento de las enfermedades reumáticas autoinmunes [11. En Colombia, desconocemos los metabolitos que pueden estar alterados en el grupo de pacientes con AR y LES, y cómo esos metabolitos pueden estar afectando la expresión de genes asociados a dichas enfermedades, por lo tanto, nuestra pregunta de investigación es: ¿Cuáles son los factores genéticos y epigenéticos de los LT CD4 encontrados alterados en pacientes con AR y LES y el perfil de metabolitos, lípidos y citocinas presentes en plasma de estos pacientes? Las preguntas específicas que contribuyen a responder la pregunta global son: ¿Cuáles son los sitios del genoma de LT CD4 de pacientes de AR y LES que están diferencialmente marcados por H3K4Me2? ¿Los SNP asociados a AR y LES descritos previamente por GWAS que se superponen con estos sitios son candidatos a ser SNP patogénicos? y ¿Cuál es el perfil metabólico, lipídico y de citocinas presentes en el plasma de los pacientes con AR y LES? ¿La alteración del perfil lipídico en los pacientes puede deberse a variantes o mutaciones en los genes comunes alterados en hipercolesterolemia familiar? Siendo este un estudio exploratorio y sabiendo que ambas enfermedades afectan principalmente a mujeres, será realizado sólo con pacientes femeninas debido que se sabe que el sexo puede presentar variaciones en los perfiles lipídicos y epigenoma de los pacientes [15, 18. Hipótesis de trabajo: - Existen sitios en el genoma de LT CD4 de pacientes con AR y LES que están diferencialmente marcados por la H3K4me2. Los SNP asociados a AR y LES por GWAS que se superponen con estos sitios son candidatos a ser SNP patogénicos. - Existe un perfil metabólico diferente entre los pacientes de AR y LES y de estos respecto a sus controles. - Existen diferencias entre los perfiles de lípidos presentes en plasma de pacientes de AR y LES y de estos respecto a sus controles. - Existen diferencias entre las citocinas presentes en plasma de pacientes de AR y LES y de estos respecto a sus controles. - Existen diferencias entre las especies y/o abundancia de microbiota intestinal bacteriana presente en materia fecal de AR y LES y de estos respecto a sus controles. - Existen variantes o mutaciones en uno o más genes relacionados con hipercolesterolemia familiar (LDLR, PSCK9) en algunos pacientes que presentan problemas de colesterol alto.
Status | Finished |
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Effective start/end date | 22/02/19 → 22/08/23 |
Project funding
- National
- DEPARTAMENTO ADMINISTRATIVO DE CIENCIA,