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Description
La enfermedad de Chagas (ECh) es una infección ocasionada por el protozoo Trypanosoma cruzi, el cual se distribuye naturalmente en América Latina desde el sur de Estados Unidos hasta Argentina [1]. Sin embargo, en los últimos años la infección por T. cruzi ha migrado a regiones no endémicas, siendo reportada en países de los cinco continentes, convirtiendo la ECh en una de las enfermedades transmisibles con más amplia distribución geográfica y en un problema de salud global emergente [2]. Actualmente, la ECh afecta entre 6 a 7 millones de personas alrededor del mundo y causa aproximadamente 10.000 muertes al año [3]. Esta patología es considerada una de las enfermedades parasitarias con mayor índice de morbimortalidad entre las parasitosis conocidas, lo que resulta en una considerable carga socioeconómica global anual de alrededor de 627,5 millones de dólares en costos de atención médica. Específicamente, para Colombia, estas cifras oscilan alrededor de 175 millones de dólares (al 2017) anuales en el cuidado de la salud de pacientes crónicos sintomáticos [4]. El tratamiento quimioterapéutico juega un papel importante para el control y cura de la ECh. Actualmente, existen dos fármacos disponibles en el mercado, el Benznidazol (2-Nitro-N- (fenilmetil) -1H-imidazol-1-acetamida) y el Nifurtimox (4-tiomorfolinamina, 3-metil-N - ((5-nitro-2-furanil) metileno) -, 1,1-dióxido); ambos con una eficacia casi del 100% en el tratamiento de la infección aguda y en los casos de infección congénita; sin embargo, a medida que transcurre el tiempo desde la infección inicial con el parásito (infección crónica) la eficacia de estos farmacos disminuye [3], siendo controversial su uso en la fase crónica de la enfermedad [5,6,7]. Otra de las grandes limitaciones del tratamiento es la alta toxicidad, ya que genera efectos secundarios como: neuropatías, reacciones cutáneas severas, granulocitopenia, dolor abdominal, fiebre, diarrea y vómito, lo que genera una baja adherencia al tratamiento [1]. Adicionalmente, se ha reportado la presencia de aislados de T. cruzi con diferente grado de susceptibilidad a esos compuestos [8,9,10]. Y recientemente, se reportó que el parásito tiene la capacidad de entrar en un estado de dormancia que le permite resistir a los fármacos convencionales, lo que hace aún más difícil el control de la infección [11]. Teniendo en cuenta lo anterior, se han abordado diferentes estrategias de búsqueda de nuevas alternativas para el tratamiento de la infección por T. cruzi. En ese sentido, los grupos de Investigación de Enfermedades Infecciosas y de Investigación de Fitoquímica de la Pontificia Universidad Javeriana, se encuentran adelantado varios proyectos de investigación, tendientes a la búsqueda de metabolitos presentes en extractos de plantas de la biodiversidad colombiana, encontrando extractos de las especies Siparuna sessiliflora y Clethra fimbriata con potencial capacidad tripanocida (Manuscrito en preparación). Sin embargo, esa aproximación hasta ahora no tiene identificados metabolitos promisorios, y sólo se ha evaluado la capacidad tripanocida de algunos extractos. Por lo tanto, otra de las aproximaciones a la búsqueda de nuevos medicamentos y en la cual se centra la presente investigación, es mediante estudios in silico de docking molecular, dinámica molecular y predicción de características farmacológicas de los compuestos, los cuales optimizan recursos y tiempo en la búsqueda de nuevos blancos terapéuticos y nuevos compuestos con afinidad por biomoléculas específicas e importantes del parásito [12-14]. En este sentido, nuestro grupo colaborador externo, ha adelantado investigaciones relacionadas con la enzima Cisteína Sintasa (CS) en diferentes modelos biológicos, en especial, estudios funcionales del papel de la enzima en modelos de parásitos kinetoplastidos como T. rangeli, L. braziliensis y T. cruzi [15,16]. De esos estudios, la enzima CS ha surgido como una molécula blanco del parásito, potencial para el desarrollo de nuevos compuestos dado que esta enzima: i) está ausente en mamíferos, ii) existen diferencias significativas, tanto a nivel bioquímico como estructural, entre CS y su homólogo más cercano en el hombre la Cistationina Beta Sintasa (CBS), iii) la CS es importante en la supervivencia de los tripanosomátidos frente al estrés oxidativo y iv) se ha evidenciado que un aumento en los niveles de expresión de la enzima genera un aumento en la resistencia de L. braziliensis a compuestos antimoniales [15,16]. Lo anterior, refuerza la idea que la enzima CS puede participar directa o indirectamente en los fenotipos de resistencia a esos medicamentos usados para el tratamiento de la leishmaniasis. Por lo anterior, en el presente estudio pretendemos responder a la pregunta: ¿Cuáles inhibidores específicos de la enzima Cisteína Sintasa de Trypanosoma cruzi presentan actividad tripanocida in vitro y pueden ser potencialmente usados para el desarrollo de una terapia selectiva contra la enfermedad de Chagas?; mediante (i) aproximaciones in silico y (ii) analisis in vitro de los compuestos promisorios identificados. Dicha investigación permitirá proponer alternativas terapéuticas que contribuya al control de la ECh. Adicional, la presente propuesta contribuirá al fortalecimiento de los vínculos y cooperación entre los grupos de investigación e investigadores de la Pontificia Universidad Javeriana y la Universidad Manuela Beltrán, cumpliendo con los términos de la convocatoria que busca fomentar la interdisciplinariedad, ya que se integra la experiencia del grupo de investigación en enfermedades infecciosas, PUJ, para el estudio y pruebas biológicas de compuestos que tengan actividad contra T. cruzi. El grupo de Investigación Fitoquimica Universidad Javeriana y el grupo de ciencias básicas y laboratorios e ingeniería biomédica de la Universidad Manuela Beltrán, con experiencia en biología computacional y el estudio de la enzima CS de tripanosomátidos, experiencias que contribuirán al desarrollo exitoso de la propuesta. Es importante destacar que los investigadores de la Universidad Manuela Beltrán, participarán en calidad de asesores externos teniendo en cuenta su reconocida trayectoria en estudios in silico y análisis de actividad enzimática de la enzima en estudio.
Status | Finished |
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Effective start/end date | 01/11/20 → 30/12/22 |
Project Status
- Finished
Project funding
- Internal
- Pontificia Universidad Javeriana