Project Details
Description
La enfermedad de Chagas, causada por la infección por el parásito intracelular Trypanosoma cruzi, se encuentra distribuida en 21 países de América Latina y se estima que cerca de 7 millones de personas se encuentran infectadas [1. Durante muchos años, la enfermedad de Chagas sólo se conocía en América Latina, donde es endémica, sin embargo, la movilidad de la población ha dado lugar a la presencia de la enfermedad en otros países no endémicos convirtiéndola en un problema de salud pública de importancia global [1-4. En Colombia, se estima que cerca de 436.000 personas están infectadas y alrededor del 11% de la población se encuentra en riesgo de adquirir la infección [7; además, tanto en pacientes como en vectores, se han detectado todos los grupos genéticos del parásito [8-10, siendo los grupos TcI y TcII los más frecuentemente detectados en pacientes colombianos [8. La enfermedad de Chagas inicia con una fase aguda donde el sistema inmune controla pero no elimina la infección, progresa a una fase crónica asintomática y del 20 al 30% de los individuos avanzan a la fase crónica sintomática presentando alteraciones cardíacas o gastrointestinales que los pueden llevar a la muerte [2, 3. Sin embargo, a la fecha no existe vacuna o tratamiento que evite el desarrollo de la fase crónica sintomática de la enfermedad y se desconocen los mecanismos relacionados con la patología de la enfermedad de Chagas. En modelos experimentales y en humanos infectados con T. cruzi, se ha demostrado que los parásitos aislados de diferentes órganos son genéticamente distintos, lo cual ha sugerido que la variabilidad genética de los aislados del parásito podría explicar las diversas manifestaciones clínicas de la enfermedad de Chagas, el curso y desenlace de la infección y las diferencias en morbilidad y mortalidad observadas en diferentes áreas geográficas [5, 6, 11. En la actualidad, algunos estudios han propuesto que la presencia y persistencia del parásito en el tejido cardiaco constituyen el estímulo primario para mantener la inflamación del miocardio y el daño tisular en individuos con infección crónica por T. cruzi. Esta hipótesis se basa en los siguientes hallazgos: (I) en pacientes infectados con T. cruzi se ha encontrado la presencia de nidos de amastigotes o ADN del parásito en tejido cardiaco durante la fase crónica de la enfermedad [12, 13; (II) la disminución de la gravedad de la enfermedad cardíaca seguida del tratamiento antiparasitario, lo cual sugiere que la disminución de la carga parasitaria puede resultar en la disminución de la inflamación y el daño cardiaco [14, 15; (III) la reinfección con T. cruzi conlleva al aumento de la severidad de la enfermedad en modelos experimentales [16-18 y en humanos seropositivos residentes en zonas endémicas [19; y (IV) en individuos infectados con el parásito y coinfectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) [20 o pacientes que han sido tratados con inmunosupresores en el trasplante de órganos se ha encontrado que pueden generar o reactivar el daño cardiaco, lo cual sugiere que la falla en el control de la infección aumenta la carga parasitaria y promueve el daño tisular [21, 22. Sin embargo, en humanos la identificación del parásito es compleja por la historia natural de la enfermedad, la cual dificulta la obtención de muestras de tejidos de pacientes infectados. El estudio del curso de la infección por T. cruzi en modelos experimentales de ratones ha resultado muy útil y ha generado avances importantes en el estudio de esta parasitosis, ya que los modelos experimentales controlados permiten analizar parámetros del hospedero y el parásito, lo que por razones prácticas y éticas no puede realizarse en humanos [23, 24. De hecho, se ha mostrado que similar a lo observado en los humanos infectados, el modelo experimental permite seguir el curso natural de la infección por T. cruzi. Por ejemplo, en humanos se ha mostrado que el paso de la fase aguda a la fase crónica de la infección va acompañado de una disminución en el número de parásitos en sangre como posible consecuencia de la inducción de una respuesta inmune relativamente eficiente, que logra controlar la infección, pero no eliminarla. Además, se ha mostrado que los individuos con las formas severas sintomáticas de la enfermedad presentan una menor carga parasitaria en sangre comparado con los individuos en fase crónica asintomática [8. Así mismo, en el modelo experimental de infección por T. cruzi, se evaluó la distribución del parásito y la carga parasitaria en ratones con infección aguda y crónica, encontrándose que los ratones infectados presentan mayor carga parasitaria durante la fase aguda de la infección comparado con lo observado en los ratones con infección crónica, en donde se observó un patrón dinámico de migración del parásito a medida que aumentaba el tiempo de infección [25. Diferentes grupos han estudiado el efecto de la reinfección o la inmunización con aislados atenuados vivos del parásito y el desarrollo del daño cardiaco en el modelo experimental de infección con el propósito de entender si el parásito está relacionado con la patología de la enfermedad de Chagas. Por ejemplo, similar a lo propuesto en individuos seropositivos residentes en zonas endémicas [19, diferentes estudios han mostrado el efecto de las reinfecciones en el modelo experimental de T. cruzi, encontrándose que ratones reinfectados con el parásito durante la fase aguda o crónica presentan deterioro de la función cardiaca y mayor mortalidad comparado con los ratones infectados [16-18. Además, se ha encontrado que existe una correlación positiva entre el infiltrado inflamatorio y el deterioro de la función cardiaca en los ratones sometidos a varias infecciones [26, sugiriendo que el aumento de la carga parasitaria conlleva al desarrollo de las formas crónicas sintomáticas de la enfermedad. Por otro lado, un estudio mostró que luego de la inmunización experimental con un aislado vivo atenuado del parásito y el reto con aislados virulentos de T. cruzi, los ratones presentaban menor infiltrado inflamatorio en el tejido cardiaco comparado con los ratones infectados [27, 28, sugiriendo que la inducción de una respuesta eficiente y el control de la infección parasitaria podría evitar el desarrollo de la patología cardiaca. Sin embargo, se desconoce si el aumento de la carga parasitaria se relaciona con el infiltrado inflamatorio y el daño cardiaco en el modelo de infección e inmunización y reto con el parásito. Uno de los grandes interrogantes respecto de esta enfermedad es ¿si la persistencia del parásito conlleva al desarrollo de la patología cardiaca? Nuestro grupo de investigación viene desde hace más de 16 años trabajando en la enfermedad de Chagas, aportando nuevo conocimiento de interés mundial en el área [29-46. Teniendo en cuenta que, la historia natural de la enfermedad en humanos es difícil de seguir, hemos abordado el estudio de la detección de la presencia del parásito en muestras de sangre y tejidos sólidos de ratones con infección aguda y crónica por T. cruzi con hallazgos similares a los observados en pacientes con enfermedad de Chagas (datos sin publicar). En la actualidad, contamos con la financiación de un proyecto que se encuentra en ejecución, en el que se comparará el infiltrado inflamatorio en muestras de colon, corazón y músculo esquelético entre ratones infectados y ratones experimentalmente inmunizados con aislados atenuados y retados con el parásito; y en el que se enmarcará la presente propuesta para la medición de parámetros adicionales en muestras almacenadas. Este modelo de inmunización se seleccionó porque previos reportes han sugerido que la inmunización con parásitos vivos atenuados induce protección frente a la infección por T. cruzi, evidenciándose menor parasitemia, menor mortalidad y menor daño en los tejidos [27, 28. Así, dado que el seguimiento de los individuos infectados, así como la evaluación de la carga parasitaria en tejidos de pacientes con infección por T. cruzi es poco probable y que se desconoce si la carga parasitaria de tejido y sangre se relaciona con el infiltrado inflamatorio en humanos infectados, en esta propuesta se propone responder a la siguiente pregunta de investigación: ¿cuál es la correlación de los niveles de parasitemia y parasitismo con el infiltrado inflamatorio de ratones infectados e inmunizados y retados experimentalmente con T. cruzi? Para responder a esta pregunta y teniendo en cuenta que se cuenta con financiación para la evaluación del infiltrado inflamatorio, esta propuesta busca financiación para comparar los niveles de parasitemia y parasitismo entre ratones infectados e inmunizados y retados con el parásito. El desarrollo de este trabajo aportará nuevo conocimiento a la comunidad científica que a mediano y a largo plazo contribuirán a proponer estudios de otros parámetros que podrían explicar la relación entre la carga parasitaria y el desarrollo de la patología cardiaca, de los posibles mecanismos implicados en la patología cardiaca, así como marcadores para evaluar la eficacia del tratamiento. Además, este trabajo contribuirá a la tesis doctoral de un estudiante del Doctorado en Ciencias Biológicas de la Pontificia Universidad Javeriana.}
Status | Finished |
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Effective start/end date | 01/02/19 → 13/02/22 |
Project funding
- Internal
- Vice presidency for Research
- PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA