Efecto antiviral e inmunomodulador del péptido LL-37 frente a la infección por SARS-CoV-2 in vitro

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Planteamiento del problema El nuevo coronavirus causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) fue identificado por primera vez en Wuhan, China, en el año del 2019 (Huang et al., 2020). Rápidamente después de ser identificado, el SARS-CoV-2 se propagó en todo el mundo causando una de las pandemias más graves en la historia de la humanidad, el COVID-19 (Graham, 2020). Para finales del 2023, se habían reportado aproximadamente 670 millones de infecciones de COVID-19 en todo el mundo, lo que ha llevado a más de 6,8 millones de muertes a causa de la infección (Jhon Hopkins University, 2023) . Además del alto impacto en la salud humana, la pandemia del COVID-19 ha afectado el sistema sanitario, la economía mundial y la salud mental de diferentes personas (Booth et al., 2021). Por esta razón, la investigación y el desarrollo de nuevos antivirales para combatir esta infección es importante en nuestra sociedad. Se ha observado que la mayoría de las infecciones por SARS-CoV-2 son asintomáticas. Sin embargo, ciertos factores de riesgo predisponen a algunas personas desarrollar un cuadro clínico grave con manifestaciones como hipoxia y síndrome de dificultad respiratoria agudo (SDRA), que si no es tratado a tiempo puede llevar a la muerte (Azkur et al., 2020; Xu et al., 2020). Varios reportes han demostrado que la patogénesis del SDRA y del rápido deterioro de los pacientes admitidos en UCI (Unidad de cuidados intensivos) se debe a una respuesta inflamatoria exacerbada (Karki & Kanneganti, 2021). Se ha demostrado que pacientes con una enfermedad grave de COVID-19 presentan una respuesta inmune exacerbada, caracterizada por una tormenta de citoquinas, coagulación intravascular diseminada y activación desproporcionada de linfocitos TCD8+, las cuales en su conjunto promueven la inflamación (Channappanavar & Perlman, 2017; Karki & Kanneganti, 2021; Weiskopf et al., 2020). Por estas razones, la modulación del sistema inmune puede ser una herramienta esencial para mejorar el pronóstico y recuperación de individuos que desarrollan una forma severa de COVID-19. Los péptidos antimicrobianos inmunomoduladores han surgido como una alternativa terapéutica novedosa, los cuales pueden combatir la replicación microbiana y a su vez modular la respuesta inmune. Resultados previos publicados por el investigador principal de este proyecto, han mostrado como el péptido LL-37 regula la respuesta inflamatoria de macrófagos infectados con virus dengue (Castillo et al., 2022), resaltando el papel de los péptidos antimicrobianos como alternativas terapéuticas. El péptido antimicrobiano LL-37 (CAMP, LL-37) es un producto del procesamiento de la única catelicidina humana 18kDa hCAP-18 codificada por el gen CAMP (Bucki et al., 2010). Además de su alto potencial anti-bacteriano el péptido LL-37 ha mostrado un amplio efecto inmunomodulador in vitro e in vivo. Por ejemplo, el péptido LL-37 inhibe la activación de p38 y de la MAP quinasa ERK, llevando a una reducción en la producción del factor de necrosis tumoral (TNF)-α luego del estímulo con lipopolisacárido (LPS) en macrófagos murinos (Da Silva et al., 2009). Así mismo, LL-37 se une directamente al LPS inhibiendo la señalización inflamatoria dada por esta molécula (Scott et al., 2011). Por otro lado, LL-37 regula positivamente la expresión de los interferones tipo I (IFN-I), TNF-α e IL-6 en células dendríticas (DCs) aumentando la activación de los receptores tipo-toll (TLR) 7 y 8 (Ganguly et al., 2009). Además de sus efectos inmunomoduladores el péptido LL-37 también tiene un amplio potencial antiviral. Se ha demostrado que el LL-37 inhibe la replicación del virus de la Influenza A (Tripathi et al., 2013), del virus sincitial respiratorio (VSR) (Currie et al., 2013), del virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV) (Ahmed et al., 2019) y del virus dengue (DENV), resultados aportados por el investigador principal de este proyecto y también por otros grupos de investigación (Castillo et al., 2022; Jadhav et al., 2019). A pesar de su potencial antiviral contra virus envueltos, su efecto antiviral frente a la infección por el virus SARS-CoV-2 no ha sido explorado. De forma interesante, recientemente se demostró que la concentración del péptido LL-37 está aumentada en pacientes con COVID19, y también que su expresión aumenta en células A549 (epitelio pulmonar) infectadas in vitro con el SARS-CoV-2 (Duan et al., 2022). Así mismo, predicciones bioinformáticas han mostrado que el péptido LL-37 puede unirse al receptor células ACE2 necesario para la infección del SARS-CoV-2 de las células blanco (D. Li et al., 2021). Por último, un estudio realizado en 2021 por Wang y colaboradores encontró que LL-37 inhibe la infección del pseudovirus que expresa la proteína Spike en células A549 (Wang et al., 2021). Sin embargo, estos mismos experimentos no han sido realizado con el virus SARS-CoV-2 infeccioso. Estas evidencias sugieren que el péptido LL-37 puede tener un papel importante en la patogénesis del COVID19, además de que el péptido puede tener funciones antivirales e inmunomoduladoras contra el SARS-CoV-2. Debido al alto impacto social y económico del SARS-CoV-2, la búsqueda constante de antivirales o inmunomoduladores que puedan combatir la infección y las complicaciones en individuos hospitalizados por COVID-19 es primordial. Debido a que el péptido LL-37 tiene importantes efectos antivirales contra virus envueltos, es importante evaluar la capacidad anti-SARS-CoV-2 de LL-37, lo cual no ha sido investigado previamente. Además, las propiedades inmunomoduladoras del péptido LL-37 le confieren cierta ventaja frente a otros antivirales, ya que la patogénesis del síndrome respiratorio agudo severo en pacientes infectados con SARS-CoV-2 esta mediado por una respuesta inmune exacerbada. Por lo tanto, la pregunta de investigación de este proyecto es ¿Cuál es el efecto antiviral e inmunmodulador del péptido LL-37 en células infectas con SARS-CoV-2 in vitro?
StatusActive
Effective start/end date01/10/2431/03/26

Project Status

  • In Execution

Project funding

  • Internal
  • Pontificia Universidad Javeriana