Diseño de una estrategia diagnóstica de sordera no - sindrómica en Colombia, tamizaje auditivo y molecular.

La sordera es uno de los desórdenes congénitos más comunes en niños a nivel mundial, afectando 1,5 ¿ 8 por 1.000 nacidos vivos (Parving, 1999, Props y Acharyaa, 2009). En Colombia, la prevalencia es de 5 por cada 1.000 habitantes (DANE, 2010), lo que convierte a la sordera en un problema de salud pública. Las sorderas genéticas representan más del 50% de ellas, y mutaciones en el gen GJB2 que codifica para la proteína Conexina 26, son las responsables de la mayoría de las sorderas no sindrómicas autosómicas recesivas (DFNB1) (Morton y cols 2006). Hay más de 100 genes causalmente implicados en SNS (Sordera No-Sindrómica) (http://hereditaryhearingloss.org/). Las Emisiones Otoacústicas (EOA), son señales acústicas generadas como respuesta a vibraciones interiores de las células ciliadas externas de la cóclea, ya sea espontáneamente o provocadas por un estímulo acústico y transmitido por el mecanismo del oído medio y tímpano al conducto auditivo externo, donde son captadas por un micrófono y amplificadas posteriormente (Moreno Barral, 2006). El tamizaje auditivo mediante EOA en recién nacidos permite un diagnóstico y tratamiento oportuno (Wolff y cols, 2010). La detección temprana permite una habilitación adecuada del niño con compromiso auditivo. Estudios han demostrado que no sólo el tamizaje auditivo mediante EOA es suficiente para el diagnóstico de la sordera debido a la existencia de falsos negativos, y que debería ser complementado con el tamizaje de mutaciones en el gen GJB2 (conexina 26) y otros genes asociados a sorderas. Los falsos negativos conllevan a una intervención tardía del individuo afectado (Dent y cols, 2004; Schimmenti y cols 2011; Zhang y cols 2012; Minami y cols 2013). Este estudio pretende profundizar en el conocimiento de los genes asociados a Sordera No-Sindrómica en población colombiana y establecer un modelo de tamizaje de la sordera en Colombia, que no solo incluya los EOA, sino también el tamizaje de mutaciones en el gen de la conexina 26 y otros genes de sordera. Este tamizaje a futuro puede ser reglamentado por la legislación Colombiana, con el propósito de definir la mejor metodología de detección temprana e implementar rápidamente terapias adecuadas. Esto permitirá a los niños con deficiencia auditiva, tener una mayor capacidad de desarrollo de lenguaje, evitando así las implicaciones negativas de tipo comunicativo y psicológico que suelen presentarse asociadas a la sordera. Este proyecto se realizara en dos fases: FASE POBLACION CON SNSAR (Sordera No-Sindrómica Autosómica Recesiva): En estudios previos, nuestro grupo evaluó 648 individuos con Hipoacusia no-sindrómica familiar o esporádica, con el fin de determinar la frecuencia de las mutaciones en el gen GJB2 (Cx26), las dos deleciones del(GJB-D13S1830) y del(GJB6-D13S1854) en el gen GJB6 (Cx30), la mutación Q829X en el gen OTOF y la mutación 1555A>G en el gen 12SrRNA. La población con SNSAR Familiar correspondía a 253 casos. Dentro de esta, el 22% fue diagnosticada con mutaciones bialélicas en GJB2 (Cx26). Por su parte las deleciones en el gen GJB6 (Cx30) representaron el 1,6% de esta población, representando esto que mutaciones en DFNB1 son responsables de cerca del 24% de los casos con SNSAR familiar en Colombia. En el gen OTOF, se tamizó la mutación Q829X en 536 individuos que habían resultado negativos para mutaciones bialélicas en DFNB1. Esta mutación estuvo presente en 6 individuos (1,1 %). La mutación mitocondrial 1555A>G estuvo presente en homoplasmia en 2 individuos (0,37%). En total se genotipificaron un total de 118 individuos, 18,2% de la población de estudio. Los genotipos formados por la combinación de estas seis mutaciones fueron responsables del genotipo de 101 individuos, que equivalen al 86% de la población genotipificada. De esta población, contamos con 20 familias con SNSAR con dos o más individuos afectados, dentro de estas hay 11 familias consanguíneas; en ninguna de estas familias se identificaron mutaciones en los genes estudiados hasta el momento por nuestro grupo. Para continuar con el diagnostico de estas familias, se hará Secuenciación de Nueva generación dirigida para 62 genes de sordera en dos individuos afectados de cada familia. Al no tener un diagnóstico molecular definido en estas familias se dificulta una caracterización genotípica que les permita acceder a los posibles tratamientos que se ofrecen hoy en día a los individuos afectados. Conocer las mutaciones que causan la enfermedad en estas familias permitiría más adelante la realización de estudios funcionales que aportarían al mejoramiento del tratamiento de la enfermedad. Esclarecer el diagnóstico molecular de esta población y la implementación de tecnología de punta proporciona mayores oportunidades de tratamiento, y posiblemente habilitación y rehabilitación de estos pacientes. Finalmente, en un futuro próximo y con la implementación de esta técnica, estaremos en la capacidad de esclarecer el diagnóstico en nuestra población con Sordera, y definir más exactamente un panel de mutaciones propio de población colombiana. FASE TAMIZAJE AUDITIVO y MOLECULAR En Colombia ha habido pocos estudios al respecto. En Barranquilla, se reportó una prevalencia de hipoacusia infantil en el 2,3% de la población analizada (Alonso y cols, 2011). Nuestro grupo, en un análisis restrospectivo, recopiló los resultados de una institución privada que realiza emisiones otoacústicas (EOA) en recién nacidos en Bogotá. En un total de 56.822 recién nacidos se reportó una prevalencia de 1 en 350 (Rojas y cols, 2014). El diagnóstico tardío de la sordera, representa un costo psicosocial, educativo y económico, tanto a nivel individual como social (Bess y cols 1998; Schroeder y cols 2006). Estas desventajas han hecho que gane importancia el diagnóstico temprano de la sordera. Estudios epidemiológicos de cada región podrían deben ser realizados para determinar el costo-beneficio del tamizaje auditivo; en especial si se tiene en cuenta el impacto de no detectar una pérdida auditiva, en el desarrollo integral de ese niño. El tamizaje auditivo neonatal involucra el uso de medidas fisiológicas auditivas. Actualmente, las emisiones otoacústicas (EOA) y/o las respuestas auditivas de tallo cerebral (ABR) son las más frecuentemente usadas para detectar hipoacusias sensoriales o conductivas. Los dos son métodos no invasivos que registran actividades fisiológicas que son fácilmente obtenidas en recién nacidos y tienen un gran grado de correlación con el grado de sensibilidad auditiva periférica y/o central. En países desarrollados han implementado diferentes protocolos de tamizaje auditivo en recién nacidos para la detección temprana de la sordera. En el Reino Unido es obligatorio el tamizaje auditivo, la sordera es detectada en los bebés dentro de los tres primeros meses de vida y la intervención se realiza antes de los seis meses de edad (Davis y cols, 1997). Anteriormente, en Estados Unidos y algunos países de Europa se realizaba el programa de tamizaje universal auditivo en recién nacidos (UNHS) en niños entre 10,4 y 43,2 meses, pero actualmente se realiza antes de los tres meses de edad (Harrison y cols, 2003; Marttila y cols, 1996). En el año 2012, en Estados Unidos el 97,4% de los bebés nacidos fueron tamizados, lo cual es un incremento importante comparado con el 46,5% reportado en el año 1999. El diagnóstico de sordera es obtenido antes de los 3 meses de edad (Centro de control de enfermedades, 2012). La intervención temprana alrededor de los 6 meses de edad se ha correlacionado con una mejor comprensión de lectura y desarrollo del lenguaje (Yoshinaga-Itano y cols, 1998). En Colombia, el tamizaje auditivo se realiza mayormente a nivel privado. En un análisis retrospectivo realizado por nuestro grupo se reportó una prevalencia de 1/350 entre 56.822 recién nacidos en una institución privada en la ciudad de Bogotá (Rojas y cols, 2014). Los registros del RLCPD, reportan que el 6% de la población con sordera es menor de 18 años de edad. Por otro lado, los registros del DANE muestran una prevalencia de la discapacidad auditiva de 5 por cada 1.000 habitantes. En paralelo al tamizaje auditivo por medio de EOA o ABR, se ha realizado tamizaje de mutaciones del gen GJB2, con el propósito de detectar la sordera en los recién nacidos (Schimmenti y cols, 2011; Zhang y cols, 2012). Una de las ventajas que presenta el tamizaje genético es la detección rápida de la hipoacusia, ya que mediante EOA o ABR, la detección puede demorar hasta los 3 meses de edad y en algunos casos los bebés no vuelven a realizar la prueba auditiva. Otra ventaja es la detección de la sordera en los falsos negativos resultado del tamizaje por EOA. Estudios retrospectivos han mostrado que la tasa de recién nacidos que han pasado el tamizaje auditivo y tienen mutaciones en el gen GJB2 es del 3,8 ¿ 8% (Norris, 2006; Schimmenti, 2008). Es importante implementar el tamizaje auditivo en nuestro país, con el fin de ofrecer programas de promoción y prevención de la salud, como también obtener nuestras propias estadísticas. Establecer un modelo de tamizaje auditivo que combine pruebas convencionales como EOA y pruebas genéticas como parte de un programa de promoción de la salud, resulta en un costo beneficio a nivel social (Neumann y cols, 2006).