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Description
El cáncer oral es uno de los diez cánceres más prevalentes en el mundo, presentándose como cáncer oral escamocelular (COE) en más del 90% de los casos (1). La patogenia del COE se atribuye principalmente al tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol y sus productos derivados (2). Otros posibles factores de riesgo incluyen infecciones virales como el virus del papiloma humano, fúngicas como la candidiosis (3, 4), bacterianas como la periodontitis (5), mala higiene bucal (6), e inflamación (7). Un microbioma alterado vinculado a una enfermedad se denomina disbiosis, la cual es potencialmente originada con una bacteria patógena principal que explota un nicho ecológico (por ejemplo Porphyromonas gingivalis en periodontitis) que luego induce inflamación y respuestas compensatorias en la comunidad microbiana comensal (8). La disbiosis, favorece la generación de carcinógenos químicos que incluyen acetaldehído y compuestos N-nitroso (como las nitrosaminas) y se encuentra como uno de los varios mecanismos que se han propuesto a través de los cuales la microbiota puede tener un papel en la carcinogénesis oral (9). Por otro lado, las bacterias comensales de la microbiota oral podrían estar desempeñando un papel protector por medio de mecanismos como competencia por nutrientes y receptores con microorganismos exógenos, producción de sustancias antagónicas tipo bacteriocinas y la estimulación de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (CMH II), debido a la exposición continua del lipopolisacárido bacteriano (10). La interrupción de la comunicación célula a célula regulada por el quorum sensing (mecanismo de modulación en la expresión o represión de genes) influencia negativamente los factor de virulencia y la formación de biopelículas en bacterias patógenas. Se sabe que bacterias orales como Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, especies de Streptococcus, comunican y coordinan su comportamiento patogénico a través de quorum sensing (QS), por lo tanto la inhibición del QS de bacterias implicadas en COE podría contribuir en el control de la generación del mismo (11). Por medio de estudios genómicos en tejido tumoral de pacientes con COE, algunas bacterias como Streptococcus anginosus, Micrococcus luteus y Prevotella melaninogenica, fueron asociadas a tal neoplasia (7, 12). Por lo anteriormente expuesto algunas bacterias que colonizan la cavidad oral representan un problema y pueden actuar como un determinante importante en la génesis de COE. Al interior de nuestro grupo, en el marco del macroproyecto titulado “Análisis integrativo del microbioma y transcriptoma presente en placa dental, saliva y tejido tumoral en carcinoma oral y su relación con el metaboloma microbiano determinado en saliva” se han realizado análisis del microbioma gracias a estudios del metagenoma de las especies bacterianas relacionadas con procesos tumorales en COE, y las que se encuentran en estados de salud presentes en saliva y en placa dental combinados con estudios de metatranscriptoma bacteriano. A partir de tales resultados el presente proyecto plantea la pregunta de qué tanto la metabolitos secundarios de bacterias de la microbiota oral asociadas a estados de salud actúan sobre bacterias asociadas con COE. Puede postularse con seguridad que, aunque la microbiota bacteriana oral normal puede no tener un papel directo en la displasia epitelial y el COE, existen posibilidades de su participación cuando ocurren junto con otros factores etiológicos conocidos como el tabaquismo y el consumo de alcohol. Los microorganismos que habitan en la superficie o en las cavidades del cuerpo humano afectan un gran conjunto de procesos fisiopatológicos que comprenden enfermedades metabólicas, trastornos psiquiátricos o enfermedades neoplásicas entre otras (13-15). El adecuado balance entre la microbiota potencialmente patógena y la inocua es la clave en el mantenimiento del equilibrio metabólico en las diferentes cavidades y superficies corporales, que por diversos factores puede ser alterada provocando un estado de disbiosis. Existe una creciente evidencia epidemiológica sobre el vínculo entre la microbiota oral y las neoplasias malignas (16). La disbiosis se asocia con cánceres del tracto urinario, cuello uterino, piel, vías respiratorias, colon, linfomas, próstata y cáncer de mama (15). Aunque no puede postularse que la microbiota bacteriana asociada con COE tenga un papel directo en la génesis de esta patología, existen posibilidades de su participación cuando se conjugan con otros factores etiológicos conocidos como el tabaquismo y el consumo de alcohol en la generación de metabolitos potencialmente carcinogénicos(17). En los últimos 30 años, la tasa de supervivencia a 5 años de pacientes con COE no ha mejorado a pesar de los avances en las técnicas de diagnóstico y las mejoras en las modalidades de tratamiento. De hecho, la incidencia y prevalencia de COE está aumentando, particularmente en personas jóvenes (18). Según el Observatorio Global de Cáncer (GLOBOCAN), para el año 2018 en Colombia se estimaron 845 casos de cáncer oral (cavidad oral y labio) con una prevalencia acumulada a 5 años de 2260 casos (19). Desequilibrios en el entorno metabólico local también pueden favorecer o inhibir la proliferación sostenida celular y la tumorogénesis y este desequilibrio está ligado estrechamente a la disbiosis. La participación de Streptococcus anginosus (bacteria habitual en la placa dental) en la etiología del COE ha sido propuesta ya desde hace un par de décadas, relacionándolo con el incremento en la concentración del acetaldehído (agente carcinogénico), a partir del metabolismo del etanol (20). Este vínculo de producción de metabolitos potencialmente carcinogénicos se da en varios tipos de cánceres por efectos del catabolismo bacteriano sobre metabolitos exógenos y endónenos. Algunos de estos metabolitos son el sulfuro de hidrógeno (H2S) que provoca efectos citotóxicos y genotóxicos, compuestos N-nitrosos con capacidad de formar aductos de ADN, poliaminas que se asocian con incremento de la inflamación en microambientes y los ácidos biliares secundarios los cuales se asocian con actividad promotora de tumores (21). No obstante, la microbiota bacteriana también puede generar metabolitos que se asocian con un rol protector ante la carcinogénesis como por ejemplo el equol, producto derivado de la daidzeína (contenida en la soya) el cual se asocia con bajo riesgo de cáncer de mama y próstata. Los isotiocianatos se relacionan con la detención del ciclo celular y apoptosis, la cadaverina y el ácido litocólico exhiben un efecto inhibitorio en las células de cáncer de mama, y algunas bacteriocinas como la colicina A y E1 producidas por E. coli han demostrado la capacidad de inhibir el crecimiento in vitro de líneas celulares tumorales humanas como fibroblastos, huesos, mama y colon entre otras (22). También se ha podido establecer que las colicinas D y E3 inducen una inhibición dosis-dependiente de las células de leucemia murina in vitro, al igual que la microcina E492 en células colorrectales y de cáncer de mama mediante apoptosis y necrosis (22, 23). Estudios in vivo en modelos murinos demostraron la capacidad de la nisina para controlar el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer oral (24). En particular, las bacteriocinas purificadas como la colicina, la piocina, la pediocina y la microcina, también han mostrado propiedades inhibitorias contra algunas líneas celulares tumorales y en modelos murinos con xenoinjerto (25). Además, se ha demostrado que otras bacteriocinas como la laterosporulin10 afectan la angiogénesis, la progresión del cáncer, la integridad de la membrana mitocondrial e inducen apoptosis y la detención del ciclo celular en las células cancerosas (26). Recientemente, diferentes estudios que relacionan microbiota con salud o enfermedad proponen que el conocimiento del metagenoma y metatranscriptoma de bacterias de forma simultánea, permitirá entender con claridad el papel que tiene el microbioma bacteriano con la generación de la enfermedad. El metagenoma bacteriano describe de forma cualitativa y cuantitativa la totalidad de bacterias presentes en distintos nichos incluidos los de cavidad oral. El metatranscriptoma de bacterias por su parte, ofrece un perfil de transcritos bacterianos igualmente de forma cualitativa y cuantitativa que refleja la actividad transcripcional de todas las bacterias presentes en los nichos en estudio. Dichos transcritos podrían reflejar la presencia de metabolitos bacterianos, que en el caso del carcinoma oral aún no son bien conocidos (27-29). En este sentido, en el marco de nuestra línea de investigación se ha desarrollado un proyecto que integró la información obtenida previamente del metagenoma bacteriano y la comparó con la información del metatranscriptóma en los nichos bucales (placa dental supragingival, saliva y tejido tumoral). A partir de la integración de estos resultados y sus diferentes comparaciones fue posible establecer una relación entre Bacteroides fragilis y Veillonella parvula, con la etiología del cáncer oral y Streptococcus oralis y Streptococcus agalactiae que podrían estar jugando un papel protector en dicha patología (artículo en preparación). Teniendo en cuenta esta relación, la presente investigación pretende establecer el efecto de bacterias catalogadas como protectoras sobre las catalogadas como contribuyentes a la etiología del COE, así como evaluar sí los metabolitos extracelulares de tales bacterias potencialmente protectoras poseen efecto sobre células de carcinoma oral escamocelular in vitro.
Status | Finished |
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Effective start/end date | 01/03/21 → 28/02/22 |
Project Status
- Finished
Project funding
- Internal
- Pontificia Universidad Javeriana