CARACTERIZACIÓN MOLECULAR DE PACIENTES CON ACIDEMIA METILMALÓNICA

Project: Research

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Se conoce como Acidemia Metilmalónica (AMM) a un grupo de enfermedades hereditarias con una incidencia estimada en 1 por cada 100.000 nacidos vivos en Norteamérica. Estas enfermedades resultan de defectos en aproximadamente 21 genes relacionados con la enzima Metilmalonil CoA mutasa o el transporte y metabolismo de la vitamina B12 [1]–[8]. En términos generales, existen dos formas para clasificar a la AMM, la primera es aislada cuando se detectan altas cantidades de ácido metilmalónico en sangre u orina, la segunda es combinada, cuando además del ácido metilmalónico se identifican niveles elevados del aminoácido Homocisteína en sangre, estos y otros metabolitos se relacionan con las manifestaciones clínicas. De acuerdo al defecto genético, la AMM aislada y combinada, se pueden dividir en ocho y cuatro subtipos más, respectivamente [2], [9]–[11]. Los signos y síntomas de cada subtipo de la enfermedad son diversos e inespecíficos, se manifiestan generalmente durante los primeros 28 días de vida e incluyen vómito, convulsiones, alteraciones en el movimiento, retraso en el desarrollo, anemia, neutropenia, con acidosis, bajos niveles de glucosa en sangre y elevación de amonio, estas manifestaciones pueden progresar a un estado de coma y resultan potencialmente fatales[2], [3], [12], [13]. Aunque existen manifestaciones clínicas comunes, el tratamiento es diferente para cada tipo, algunos pacientes muestran resultados clínicos y en exámenes de laboratorio favorables solo suplementando con B12, otros por su enfermedad además requieren de una restricción de proteína de la dieta, suplementos y medicamentos específicos [3], [14]. Por la complejidad de la AMM, se requiere de exámenes genéticos para un diagnóstico y tratamiento adecuado. Estudios previos han identificado asociaciones entre el defecto genético y el inicio y severidad de los síntomas que relacionan con una alteración en la estabilidad de la proteína o enzima deficiente en cada caso. El impacto sobre la estabilidad de una proteína se puede predecir utilizando herramientas de análisis computacional de fácil acceso y bajo costo, desarrolladas con éxito para identificar mecanismos asociados a enfermedades [15]–[17]. En Colombia, son limitados los estudios sobre el diagnóstico y desenlace de este grupo de enfermedades, solo en el último año comenzaron a reportarse subtipos en la base de datos pública SIVIGILA (n=5), pero aún persisten registros de enfermedad no especificada (n=3) dado que el diagnóstico suele basarse en resultados de laboratorio[18]–[21]. En este sentido, estudios que analicen la genética del paciente, considerando manifestaciones clínicas, pueden ser útiles para mejorar nuestra comprensión sobre la enfermedad, contribuir al registro público y destacar la necesidad de llegar a un diagnóstico preciso para definir el tratamiento, lo que ha demostrado prevenir y reducir la severidad de complicaciones a largo plazo (ej: renales y hematológicas) en pacientes que cursan con algunos subtipos [22]–[24]. Por lo anterior el objetivo de este estudio es Identificar genotipos y sus variantes clínicas en un grupo de individuos colombianos diagnosticados con Acidemia Metilmalónica. Se realizará un estudio descriptivo, transversal en al menos cinco individuos considerando estudios previos y costos del examen genético requerido [25], [26] en individuos de nacionalidad colombiana, diagnosticados con AMM por resultados de exámenes de laboratorio, de cualquier edad con o sin tratamiento o complicaciones, que hayan firmado un consentimiento informado. Para identificar las variantes genéticas y describir las manifestaciones clínicas, se realizará una convocatoria abierta a través del IEIM o la asociación de pacientes ACPEIM y se seleccionara un grupo de pacientes que cumpla con los criterios de inclusión, para recolectar datos sociodemográficos y clínicos utilizando la plataforma REDCap y tomar una muestra de sangre remitida a un laboratorio especializado que realice el estudio: Exoma mediante secuenciación de nueva generación dirigido a un panel de 21 genes, el cual será analizado con la base de datos Ensembl, dbSNP, Varsome y de acuerdo a la guía de ACMG, 2015 [26], [27]. Para predecir el impacto de las variantes genéticas identificadas sobre la proteína deficiente en el grupo de pacientes, se realizará un análisis computacional modelando la estructura y el impacto del defecto genético sobre la estabilidad de la proteína a través de cinco tipos de software cuando corresponda [16], [17], [28], [29]. Los datos serán tabulados y codificados mediante REDCap y analizados como medidas de frecuencia y tendencia utilizando el software R-studio. El resultado del examen genético se compartirá con los padres o representantes legales de cada paciente por el medio que hayan elegido. Los datos obtenidos serán manejados de forma confidencial de acuerdo a las disposiciones de ley. Con este estudio, se espera obtener una caracterización genética de un grupo de pacientes con AMM en el país, que permita identificar los subtipos presentes de la enfermedad, predecir el impacto del defecto genético sobre la proteína deficiente e identificar posibles relaciones entre esos resultados y las manifestaciones clínicas de los pacientes. De este modo, ofrecer una base científica para enriquecer las bases de datos públicas, de asociaciones de pacientes y a futuro ser considerada para el desarrollo de protocolos de diagnóstico y futuras líneas de investigación en el país. De igual forma, se espera compartir los resultados de la investigación mediante el sometimiento de un artículo científico a una revista de categoría Q1, un evento académico internacional, un evento académico de ACPEIM y una presentación dirigida a profesionales de salud y padres de familia de acuerdo a lo dispuesto por ACPEIM.
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Project Status

  • Pending Start

Project funding

  • Internal
  • Pontificia Universidad Javeriana