Actualización de los servicios de ANSEP (Astrocyte-neuron simulation environment platform) bajo el estudio integrativo de enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas (EN) son consideradas enfermedades multifactoriales de naturaleza crónica o progresiva, caracterizándose por pérdida neuronal progresiva en áreas concretas cerebrales o sistemas anatomofuncionales. A pesar de que existen amplias investigaciones en neurodegeneración y en el desarrollo de algunas estrategias neuroprotectoras, a la fecha no se tienen suficientes aproximaciones que evalúen desde una perspectiva holística (biología de sistemas, redes o integrativa) los cambios a nivel de productos funcionales que tengan lugar durante el progreso y desarrollo de estas enfermedades; investigaciones en este campo permitirían la generación de biomarcadores de utilidad en el diagnóstico y tratamiento, identificación de rutas metabólicas blanco de terapias, entendimiento del tipo de respuesta mediado por compuestos que potencialmente tienen actividad neuroprotectora, entre otros. Es por ello, que la plataforma ANSEP (Astrocyte-neuron simulation environment platform) es creada bajo la necesidad de generar hipótesis biológicas, basadas en predicciones computacionales que son contextualizadas con datos experimentales. Estas predicciones operan sobre reconstrucciones metabólicas con datos ómicos de manera fácil e intuitiva, permitiendo a los usuarios el análisis, almacenamiento y visualización de datos en un contexto neurodegenerativo. En este sentido, los datos ómicos para astrocitos (transcriptoma, proteoma, metaboloma) obtenidos a lo largo de los últimos años en el laboratorio ¿Bioquímica experimental, computacional y bioinformática¿ de la PUJ y el desarrollo por los grupos proponentes de los modelos computacionales a escala genómica de neurona-astrocito, son recursos que hacen parte de la plataforma, estructurando herramientas de análisis como FVA, FBA y Robustez, tanto de terceros como desarrolladas por nuestro equipo de investigación. Las operaciones relacionadas con química computacional que se llevan a cabo en ANSEP se realizan mediante el paquete de análisis Sybil de R. Mientras que las operaciones que conectan la base de datos, la interfaz gráfica y R están hechas en Django, escritas en python. Los componentes de interacción con el usuario se da por medio de componentes visuales diseñados en Javascript (librería Reactjs). ANSEP busca disminuir la curva de aprendizaje de la comunidad científica que desea aproximarse en el estudio de EN por medio de un análisis integrado, que no implique conocimientos avanzados en programación, para poder crear, simular y hacer funcionar los modelos metabólicos de astrocito y neurona, creados por nuestro grupo de trabajo. ANSEP surge como una necesidad sentida en la comunidad científica y de acuerdo a las características propias de nuestro país: 1) un contexto Colombiano con una creciente incidencia y prevalencia de EN; 2) la innegable participación astrocitaría en EN; 4) las aproximaciones o¿micas están en su mayor auge, habilitando el uso de los GEMs multi-o¿micos; 5) la sinergia entre áreas aparentemente disimiles, como la ingeniería y la biología, trae nuevas ideas para evidenciar nuevo conocimiento de las enfermedades y diseñar mejores intervenciones terapéuticas. De manera que se espera escalar los servicios de ANSEP hacia la investigación clínica de enfermedades neurodegenerativas, inicialmente, y a medida que se obtengan resultados positivos ir escalando la plataforma a otras áreas de investigación, reconociendo el potencial innovador que tiene la plataforma. Cabe mencionar que el acceso a la plataforma por el momento es de manera libre y gratuita a los servicios como originalmente ha venido funcionando en el link www.ansep.javeriana.edu.co, a excepción de algunas actualizaciones en los módulos de análisis para una mayor robustez analítica. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN Y JUSTIFICACIÓN La neurodegeneración es una fisiopatología que sin duda es considerada como una de las mayores causas de mortalidad y discapacidad a nivel mundial (1). Las EN son enfermedades crónicas que van en aumento en el mundo ocasionando el desgaste progresivo o pérdida de células nerviosas cerebrales, como los astrocitos y las neuronas (1). Según la OMS, se estima que hay alrededor de 30 millones de pacientes en el mundo con Alzheimer, cifra que tiende a duplicarse cada 5 años. Por otro lado, existen más de 100 tipos de EN, entre las que se destacan Alzheimer, Parkinson, de Huntington, demencia senil y esclerosis lateral amiotrófica, siendo la edad el factor de riesgo más consistente para desarrollarlas en razón al cambio de la pirámide poblacional (2). Los agentes causantes de neurodegeneración aún tienen que ser identificados, incluso muchas de las EN menos comunes, aunque no menos devastadores, se han mantenido ignoradas. Este tipo de lesiones desencadenan diferentes procesos que involucran, entre otros, neuroinflamación, baja respuesta vascular y respuesta neuronal disminuida, resultando en alteraciones cognitivas, psicosociales, económicas, físicas y emocionales (1). Colombia no es ajena a esta situación y se ubica en los primeros lugares de prevalencia entre muchos países en cuanto EN (3). Un estudio de la Universidad ICESI, estima que para el 2020 alrededor de 342.956 colombianos mayores de 60 años sufrirán algún tipo de demencia, de los cuales, 258.498 personas se les olvidará quienes son, consecuencia del Alzheimer, convirtiéndose en una de las mayores problemáticas de salud pública. Seguida de Parkinson, con mayor prevalencia a nivel mundial, donde alrededor de 220.000 personas en Colombia la padecen (3). En el caso de la enfermedad de Huntington, en Colombia se ha calculado que cerca de 1000 personas la padecen, entre ellas 600 residentes en la Costa Atlántica. En los departamentos del Magdalena, Atlántico, Córdoba, Sucre y Cesar hay focos de esta patología neurológica, con cerca de 600 casos por 100 mil habitantes (3). Por otro lado, la investigación de terapias promisorias a nivel global para el tratamiento de EN demanda 649 USD millones al año (4). Sin embargo, los ensayos clínicos de EN tienen la segunda tasa más baja de aprobación (9.8%, seguida por cáncer 7%) (5) y una probabilidad de fallo de 99.6% (6). Si bien se apunta a que la falta de eficacia de las terapias es la causante de la baja aceptación (5), es probable que la causa también resida en otros factores, a saber 1) el paradigma: tradicionalmente ha utilizado el reduccionismo que, si bien útil, puede omitir elementos importantes en la fisiopatología de las EN sólo apreciables a nivel sistémico, y 2) el blanco: derivado de nuestro conocimiento fragmentario, se diseñan terapias que pueden no estar atacando los factores causales de EN sino, meramente relacionados. Es por ello que tener una visión neuro-céntrica más amplia y robusta sobre los mecanismos involucrados en los procesos neurodegenerativos, al igual que la participación de varios tipos celulares resulta indispensable para profundizar en la investigación de dichas enfermedades (7). Tal es el caso del valioso rol de la neuroglia, y en especial la astroglia, en contrarrestar procesos neurodegenerativos (7). Estudios previos han demostrado que los astrocitos degradan cúmulos malignos de proteínas beta-amiloide y alfa-sinucleína (8), típicos de Alzheimer (EA) y Parkinson (EP), respectivamente. En Huntington (EH), se ha comprobado que ellos regulan los niveles de K+ (8) y previenen la excitotoxicidad (9). Adicionalmente, retardan el inicio (10) y ralentizan la neurodegeneración en Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) (10), por mencionar algunos. Sin embargo, ante ciertos estímulos, los astrocitos también pueden potenciar la neurodegeneración mediante la secreción excesiva de citocinas proinflamatorias, inhibiendo la recuperación neuronal (11); la inhibición enzimática, alterando el suministro energético (12); causando excitotoxicidad (13) y el aumento del estrés oxidativo (14). Es allí, por ejemplo, donde la comprensión de los mecanismos que controlan esa transición de la astroglia pasando de ser beneficiosa a deletérea, aún es limitada. De ahí resulta la importancia del abordaje computacional, el cual permite explorar de manera amplia e integrada esta problemática desde la aplicación de los datos experimentales con las herramientas computacionales, manejando un enfoque y una comprensión integrada del funcionamiento de modelos metabólicos de diversos sistemas biológicos, simulando así el comportamiento celular a nivel global de distintos escenarios implicados en el desarrollo de EN; escenarios que resultarían más complicados e inviables de analizar con sólo datos extraídos in húmedo. Es así como durante la última década, los modelos metabólicos de diferentes sistemas biológicos cerebrales han jugado un papel muy importante en la comprensión de los datos ómicos, los cuales permiten obtener la información celular de diferentes niveles de organización (i.e. transcriptoma, proteoma, metaboloma) a gran escala (15). Los modelos metabólicos (GEMs) son representaciones matemáticas del metabolismo celular, capaces de integrar datos ómicos, facilitando la interpretación y operatividad de dichos datos al mismo tiempo en que permiten darles sentido biológico debido a su complejidad y gran tamaño (16). Dichos modelos han demostrado su eficacia, así como evidenció Basler et al. (16) quienes emplearon la teoría de control aplicada a GEMs para identificar reacciones metabólicas que causan el inicio de enfermedades complejas. Tal aproximación se vale del tipo de interacción entre las reacciones metabólicas (e.g. inhibitoria, promotora, etc.) para crear una red de control, en donde yacen las reacciones que controlan a las demás, las reacciones que producen cambios en las demás reacciones (17). Al manipular dichas reacciones controladoras, se puede guiar el metabolismo celular hacia un estado deseado (18). Por ejemplo, guiar el metabolismo neuronal, representado en su GEM, de un estado fisiológico normal a un estado patológic